陳振 管生 李明省

隨著新一代血管內(nèi)皮生長因子信號傳導(dǎo)通路（VSP）抑制劑使用的持續(xù)增多，與腫瘤治療相關(guān)的心臟毒性研究成了一個(gè)重要的興趣點(diǎn)。諸如索拉菲尼、舒尼替尼和帕唑帕尼這些小分子酪氨酸激酶抑制劑能夠抑制所有3種血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、2、3）的下行通路，這些藥物的其他抑制靶點(diǎn)還包括涉及血管和心肌穩(wěn)態(tài)的激酶。眾所周知，這些藥物的一個(gè)常見不良反應(yīng)是引起血壓升高。心肌缺血也已經(jīng)有報(bào)道，但對VSP阻滯劑相關(guān)缺血的發(fā)生幾率和病因?qū)W卻少有闡述。

既往的報(bào)道顯示，心臟毒性是索拉菲尼和其他酪氨酸激酶抑制劑的一種少見的心血管不良反應(yīng)。Naib等[1]描述了首例與索拉菲尼相關(guān)的多支冠狀動(dòng)脈痙攣。治療腎細(xì)胞癌的3期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑組（2例患者，1%）相比，索拉菲尼組（12例）有3%的患者發(fā)生心肌缺血和梗死（<1%，P=0.01）[2]。Schmidinger等[3]觀察了使用舒尼替尼或索拉菲尼的74例患者中有33.8%發(fā)生了心臟事件。其中14例患者是在接受索拉菲尼治療2～28周后發(fā)生的，11例繼續(xù)索拉菲尼治療，僅2例血清肌鈣蛋白升高。部分患者行血管造影檢查未見異常。

索拉菲尼是一個(gè)抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、2、3），血小板衍生因子受體β（PDGFR），干細(xì)胞因子受體cKit、FMS相關(guān)的酪氨酸激酶3（FLT3）以及原癌基因絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶RAF1和BRAF的多激酶抑制劑[4]。該藥物目前獲準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤和不能切除的肝細(xì)胞癌。盡管其他VSP阻滯劑比如貝伐單抗導(dǎo)致的血栓形成事件已有報(bào)道，但在索拉菲尼治療的患者中卻鮮有提及。在一組索拉菲尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期實(shí)體腫瘤患者的研究中，約12%的患者發(fā)生了動(dòng)脈或靜脈血栓事件[5]。

在文獻(xiàn)檢索中有1例冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的在服用索拉菲尼過程中反復(fù)發(fā)作冠狀動(dòng)脈痙攣的報(bào)道[1]。另外有2例類似報(bào)道更進(jìn)一步間接表明，應(yīng)用索拉菲尼所致冠狀動(dòng)脈痙攣是引起局部缺血的原因。其中1例患者在開始口服索拉菲尼后2周內(nèi)即出現(xiàn)伴隨ST段壓低的胸痛，血管造影時(shí)用麥角新堿誘發(fā)出現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈痙攣[6]。另一個(gè)案報(bào)道的患者心電圖顯示下壁ST段抬高，雖然血管造影未見冠狀動(dòng)脈痙攣的直接征象，但在冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入硝酸甘油后，右冠狀動(dòng)脈的一個(gè)后側(cè)支逆行延遲顯影恢復(fù)正常[7]。這兩個(gè)患者均應(yīng)用血管擴(kuò)張劑與鈣通道阻滯劑成功拮抗了索拉菲尼所致的冠狀動(dòng)脈痙攣。

索拉菲尼及其他酪氨酸激酶導(dǎo)致患者冠狀動(dòng)脈痙攣的機(jī)制有以下幾種可能。索拉菲尼抑制了血管內(nèi)皮生長因子形成，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）能夠刺激血管舒張介質(zhì)如一氧化氮（NO）及前列環(huán)素（PG12）的形成，并抑制一種潛在的血管收縮劑（內(nèi)皮素-1）生成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已有證據(jù)提示索拉菲尼可能是導(dǎo)致Rho激酶高表達(dá)的原因，在對繼發(fā)性膽汁性肝硬化大鼠研究中，顯示索拉菲尼能夠上調(diào)Rho激酶的表達(dá)，尤其是在主動(dòng)脈中高表達(dá)[8]。Rho激酶高表達(dá)，反過來已在動(dòng)物模型被證實(shí)在冠狀動(dòng)脈痙攣過程中起著重要的作用[9]。法舒地爾，一種Rho激酶抑制劑，在對乙酰膽堿誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈痙攣的患者研究中，顯示出其在抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動(dòng)脈痙攣方面有顯著的作用[10]。

患者服用索拉菲尼有誘發(fā)多支冠狀動(dòng)脈痙攣的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)閂SP阻滯劑途徑與凝血途徑存在相互作用。冠狀動(dòng)脈造影雖未明確證實(shí)，但血栓形成仍可能是導(dǎo)致心肌梗死的機(jī)制。盡管高血壓仍是該類腫瘤治療中最常見的心臟副作用，但臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到冠狀動(dòng)脈痙攣這類嚴(yán)重并發(fā)癥還是有可能會發(fā)生的，尤其對血管內(nèi)皮存在功能障礙的患者。

[1]Naib T，Steingart RM，Chen CL.Sorafenib-associated multivessel coronary artery vasospasm[J].Herz，2011，36(4):348-351.

[2]Escudier B，Eisen T，Stadler WM，et al.Sorafenib in advanced clearcell renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med，2007，356（2）:125-134.

[3]Schmidinger M，Zielinski CC，Vogl UM，et al.Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol，2008，26（32）:5204-5212.

[4]Orphanos GS，Ioannidis GN，Ardavanis AG.Cardiotoxicity induced by tyrosine kinase inhibitors[J].Acta Oncol，2009，48（7）:964-970.

[5]Siu LL，Awada A，Takimoto CH，et al.Phase I trial of sorafenib and gemcitabine in advanced solid tumors with an expanded cohort in advanced pancreatic cancer[J].Clin Cancer Res，2006，12（1）:144-151.

[6]Arima Y，Oshima S，Noda K，et al.Sorafenib-induced acute myocardial infarction due to coronary artery spasm[J].J Cardiol，2009，54（3）:512-515.

[7]Porto I，Leo A，Miele L，et al.A case of variant angina in a patient under chronic treatment with sorafenib[J].Nat Rev Clin Oncol 2010，7（8）:476-480.

[8]Hennenberg M，Trebicka J，Stark C，et al.Sorafenib targets dysregulated Rho kinase expression and portal hypertension in rats with second ary biliary cirrhosis[J].Br J Pharmacol，2009，157（2）:258-270.

[9]Kandabashi T，Shimokawa H， Miyata K，et al.Inhibition of myosin phosphatase by upregulated rho-kinase plays a key role for coronary artery spasm in a porcine model with interleukin-1beta[J].Circulation，2000，101（11）:1319-1323.

[10]Masumoto A，Mohri M，Shimokawa H，et al.Suppression of coronary artery spasm by the Rho-kinase inhibitor fasudil in patients with vasospastic angina[J].Circulation，2002，105（13）:1545-1547.