張彩霞

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在女性惡性腫瘤中占第二位,僅次于乳腺癌，是目前惟一個已證實由人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染引起的癌癥。據(jù)世界范圍內(nèi)統(tǒng)計，每年大約有50萬左右的宮頸癌新發(fā)病例，占所有癌癥新發(fā)病例的5%，其中80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，約有20萬病例死亡[1]。據(jù)估計，我國宮頸癌患病率和病死率均約占世界的1/3,每年新增宮頸癌患者13.15萬，約占世界宮頸癌新發(fā)病例的28.8%，約有5萬病例死亡。隨著宮頸癌病因?qū)W的研究發(fā)展，其防治方法也在不斷地提高和發(fā)展,篩查仍是預(yù)防和控制宮頸癌的主要手段。早期宮頸病變的治療效果遠比宮頸癌的治療效果好得多，據(jù)報道宮頸浸潤癌的五年生存率是67%，宮頸早期癌是90%，而宮頸原位癌則幾乎達100%。因此通過普查可以達到早診早治，降低宮頸浸潤癌的發(fā)病率和死亡率。近年來宮頸癌的各種篩查方法不斷產(chǎn)生和發(fā)展，但篩查方法各有優(yōu)缺點，臨床上可以根據(jù)不同情況使用不同的篩查方法。

1 宮頸癌及其早期癥狀表現(xiàn)

早期宮頸癌常無明顯癥狀和體征。宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展有一個漸進的演變過程，時間可以從數(shù)年到數(shù)十年，一般認(rèn)為這個演變過程經(jīng)過這樣幾個階段：增生、不典型增生、原位癌、早期浸潤、浸潤癌。

早期宮頸病變常指子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），分為三個等級，即CINⅠ（輕度宮頸不典型增生）、CINⅡ（中度宮頸不典型增生）、CINⅢ（重度宮頸不典型增生及宮頸原位癌），它反應(yīng)了子宮頸癌前病變發(fā)生的連續(xù)過程。級別越高，進展為宮頸癌的可能性越大；相反，級別越低，逆轉(zhuǎn)的可能性越大。

各國的實踐均證明普查可以降低宮頸浸潤癌的發(fā)生和死亡，原因在于宮頸癌有一系列的前驅(qū)病變，它的發(fā)生、發(fā)展是由量變到質(zhì)變、漸變到突變，通常是由子宮頸不典型增生（輕→中→重）→原位癌→早期浸潤癌→浸潤癌的連續(xù)發(fā)展過程。這些前驅(qū)病變可存在多年，而且子宮頸具有有利的解剖學(xué)基礎(chǔ)，易于暴露，便于觀察、觸診及取材，如能在前驅(qū)病變階段被確診，即可進行進一步治療或監(jiān)測。

正是由于宮頸癌有著相對漫長及可逆轉(zhuǎn)的發(fā)展過程，這才使得干預(yù)和治療子宮頸癌的癌前病變的發(fā)生成為可能。但同時它也容易被人所忽視，因為大多數(shù)患者在癌前病變和早期宮頸癌期間并沒有出現(xiàn)典型的不適癥狀，只是在病情比較明顯時才表現(xiàn)出四大癥狀：一是性生活后出血。70%～80%的宮頸癌患者都有這一癥狀；二是宮頸糜爛。年輕女性宮頸糜爛經(jīng)久不治，或是更年期后仍有宮頸糜爛，應(yīng)該引起重視；三是接觸出血，性生活后出血，或是婦科內(nèi)診檢查后子宮出血，都是宮頸癌前病變的征兆；四是白帶混血，除上環(huán)引起子宮出血外，女性長期白帶混血應(yīng)及時檢查。有80%的宮頸癌前病變可以通過早期發(fā)現(xiàn)、早期治療達到治愈。

2 宮頸癌早期篩查方法

宮頸癌作為一種可預(yù)防、可治愈的疾病,通過早期篩查和規(guī)范化診治,可有效防止和控制其發(fā)生發(fā)展。在過去的50年中，發(fā)達國家建立了完善的宮頸癌篩查制度，大大降低了宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。比如，美國每年接受宮頸癌普查的人數(shù)可達5000萬，通過早期發(fā)現(xiàn)并治療CIN，使美國在近50年間宮頸癌死亡率降低了70%。在我國，宮頸癌的現(xiàn)狀是發(fā)病率高、死亡率高、普查率低,宮頸癌的篩查力度和策略還面臨很多問題。因此,2009年國家衛(wèi)生部公布了包括婦女兩癌（乳腺癌和宮頸癌）篩查的六項公共服務(wù)項目,通過宮頸篩查制度的普及，宮頸癌的總體發(fā)病率和死亡率已有顯著下降。

2.1 宮頸癌篩查范圍

2.1.1 高危人群 性生活過早的婦女，多孕早產(chǎn)的婦女，有多個性伴侶的婦女，曾經(jīng)患有生殖道人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒、艾滋病毒感染或其他性病的婦女，吸煙、吸毒、營養(yǎng)不良的婦女，有宮頸病變（慢性宮頸炎、宮頸糜爛、宮頸癌前病變等）的婦女。

2.1.2 一般人群 專家建議，任何有二年以上性行為或18歲以上有性行為的女性都應(yīng)開始定期做宮頸癌早期篩查。2004年，中國癌癥研究基金會根據(jù)國情推出宮頸癌篩查指導(dǎo)性建議：在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，篩查起始時間為20～25歲，經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)為30歲，高危人群均應(yīng)適當(dāng)提前。終止時間定于70歲。其間隔是每年一次，連續(xù)3次檢查正常，可延長間隔每2年一次檢查。子宮切除，但宮頸沒有被切除的婦女，也應(yīng)定期做細胞學(xué)檢查。

2.2 一般檢查方法

2.2.1 傳統(tǒng)宮頸涂片 為傳統(tǒng)的宮頸細胞學(xué)檢查，它的廣泛應(yīng)用，已在過去50年里成功地將宮頸癌的發(fā)病率和死亡率降低了約70%。采用婦科木質(zhì)刮板取宮頸管內(nèi)的上皮細胞，均勻地涂抹在玻片上；95%乙醇固定，巴氏染色。將宮頸上皮細胞進行固定、染色、顯微鏡下觀察通常分為五個級別：Ⅰ級細胞正常；Ⅱ級有炎癥表現(xiàn)；Ⅲ級有可疑惡性細胞；Ⅳ級有癌細胞，待證實；Ⅴ級有癌細胞。但由于涂片假陰性、漏診率較高，已不再適應(yīng)當(dāng)今醫(yī)療服務(wù)的需要，逐漸被更先進的檢查方法所替代。

2.2.2 液基細胞學(xué)檢測方法1996年美國FDA批準(zhǔn)了改善的制片技術(shù)-薄層液基細胞學(xué)開始使用，目前有Th in Prep法和Au toCy te Prep法。用毛刷取宮頸管內(nèi)及鱗柱交界處細胞置于保存液中，然后經(jīng)過離心、分層等技術(shù)將細胞團塊松散并與粘性碎片分開，細胞單個分布在樣本中。這些單個細胞被均勻地轉(zhuǎn)移到玻片上，最后固定玻片和染色。由病理醫(yī)生最后診斷。根據(jù)病變程度，按照TBS分類法，結(jié)果分為正常細胞、不典型鱗狀細胞（ASCUS）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）及癌5種。

2.2.3 細胞學(xué)自動閱片系統(tǒng) 1995年FDA批準(zhǔn)了兩種設(shè)備--PAPNET系統(tǒng)（Neuromed ical System s Inc，Su ffern，NY）和AutoPap（NeoPath Inc，Redmond，Wash）系統(tǒng)。

PAPNET系統(tǒng)是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交互作用裝置，主要用于細胞學(xué)再篩查。閱讀涂片時將一份由128個最嚴(yán)重細胞級別的視野組成的結(jié)果以磁盤形式返回，細胞學(xué)專家在高分辨率的電視屏幕前閱讀這些視野，篩選最可能異常的視野。

AutoPap系統(tǒng)設(shè)計了一個質(zhì)控設(shè)定分，是多種細胞學(xué)參數(shù)的綜合評價指標(biāo)，值變化在0～1之間，分?jǐn)?shù)越高，假陰性的可能越大。

2.2.4 病毒學(xué)檢測-HPV DNA檢測法 人乳頭狀瘤病毒（HPV）被認(rèn)為是宮頸癌發(fā)生的必要因素。因此，許多學(xué)者提出將檢測HPV感染作為宮頸癌的一種篩查手段。目前HPV檢測方法有細胞學(xué)法、斑點印跡法、熒光原位雜交法、原位雜交法、Southern雜交法、多聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法和雜交捕獲法。

紐約哥倫比亞大學(xué)在比較HPV檢測法（HC-II）和傳統(tǒng)巴氏涂片時，發(fā)現(xiàn)醫(yī)生取材的HPV檢測比巴氏涂片更敏感（84%比68%），更重要的發(fā)現(xiàn)是病人自己取材的HPV檢測同巴氏涂片效果無差異（66%比68%）。我國醫(yī)科院腫瘤研究所開展的一項多種宮頸癌篩查方法的比較研究[2]比較分析了目前宮頸癌篩查方法。醫(yī)生取材HPV檢測（HC-II）的靈敏度和特異度分別為95%和85%，病人取材HPV檢測（HC-II）的靈敏度和特異度分別為83%和86%。醫(yī)生取材HPV檢測略優(yōu)于液基細胞學(xué)，但統(tǒng)計無顯著差異。

2.3 臨床檢查方法

2.3.1 肉眼觀察 肉眼觀察是用3%～5%冰乙酸溶液涂布于宮頸后直接觀察宮頸上皮對醋酸的反應(yīng)，病變區(qū)域變成白色。這種方法的試驗研究已經(jīng)在一些發(fā)展中國家開始起步，其在宮頸癌篩查中的價值有待于進一步評估。

2.3.2 陰道鏡檢查 在電子陰道鏡高倍放大40倍下，觀察宮頸癌前病變好發(fā)區(qū)表層的細微變化，對于宮頸癌及癌前病變的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷具有重要價值。當(dāng)臨床可疑或細胞學(xué)檢查異常時往往建議進行陰道鏡檢查，陰道鏡與細胞學(xué)合用可以減少假陰性的發(fā)生。先用棉簽擦去宮頸表面及陰道內(nèi)分泌物后，觀察鱗柱交界及血管，再于宮頸表面涂3%醋酸溶液30～60s后鏡下觀察，出現(xiàn)白色上皮、鑲嵌、點狀與各種異型血管、腦回狀改變?yōu)楫惓＾D(zhuǎn)化區(qū)。接著行碘溶液試驗，柱狀上皮、未成熟化生上皮、角化上皮、非典型上皮碘不著色為碘試驗陽性區(qū)。有文獻報道陰道鏡診斷的敏感性及與組織學(xué)的符合率優(yōu)于傳統(tǒng)細胞學(xué)。一項隨機雙盲的人群篩查研究[2]表明，陰道鏡的敏感度和特異度卻低于薄層液基細胞學(xué)，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.3 宮頸照相 宮頸照相是用特制的照相機將宮頸放大后拍攝照片，在短距離放大16倍投影讀片。一般未接受過陰道鏡檢查訓(xùn)練者都可操作該技術(shù)，但讀片需由有經(jīng)驗的醫(yī)師進行，照片可永久保存。目前僅有一個公司（National Testing Labs）擁有該法的專利權(quán)，所有宮頸像片均由該公司閱讀。

2.3.4 熒光鏡檢法 熒光鏡檢是繼宮頸照相后發(fā)展起來的一種診斷技術(shù)。利用特定波長的光線照在宮頸上，組織發(fā)射的熒光強弱取決于細胞化學(xué)和組織結(jié)構(gòu)的變化，癌前組織與正常組織比較具有不同的細胞結(jié)構(gòu)，如血管增多、角蛋白改變等，以區(qū)分宮頸的瘤樣病變（CIN）和不正常損傷。

3 宮頸癌早期篩查方法的比較分析

3.1 一般檢查方法

3.1.1 巴氏涂片的準(zhǔn)確性受許多因素的影響 由于傳統(tǒng)宮頸細胞涂片在標(biāo)本取材與制作上存在的諸多缺陷，如采取標(biāo)本時需要診斷的上皮細胞沒被取到玻片上，約60%～80%的標(biāo)本在取材過程中被丟棄；涂片質(zhì)量較差，背景中存在大量黏液、血液及炎細胞遮蓋了上皮細胞，使得閱片者易產(chǎn)生疲勞感而影響正確判斷；閱片者責(zé)任與經(jīng)驗不足等，使得篩查的假陰性率一直較高，據(jù)報道為15%～40%。

3.1.2 液基細胞學(xué)檢測方法因細胞是均勻分散于樣本中，故可制備多張相似的玻片，與常規(guī)制樣方法比較，改善了樣本的收集率并使細胞均勻地單層分布在玻片上，提高了發(fā)現(xiàn)低度和高度病變的敏感度，尤其是高度病變。自1998年以來，薄層液基細胞學(xué)技術(shù)引入中國，在我國山西宮頸癌高發(fā)現(xiàn)區(qū)的一次大規(guī)模普查中[2]，以陰道鏡下宮頸四象限及頸管刮片活檢結(jié)果為依據(jù)評價，Th inPrep 識別高度病變的靈敏度和特異度為87%和94%。

3.1.3 細胞學(xué)自動閱片系統(tǒng)

①PA PNET系統(tǒng) 許多研究已證明假陰性涂片可通過PAPNET檢測出來。Kok等用常規(guī)法篩查了42,134份涂片，用PAPNET篩查了35,876份涂片，然后比較這兩種方法，對于原位癌和浸潤癌，PAPNET的檢出率明顯高于常規(guī)法，而且其準(zhǔn)確性也均高于常規(guī)法。

②AutoPap系統(tǒng) AutoPap在初篩、再篩和質(zhì)控方面的應(yīng)用已有許多報道，對AutoPap和常規(guī)篩查法的比較研究表明，在確診未確定意義的非典型鱗狀細胞（ASCUS）和低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）時，AutoPap要優(yōu)于常規(guī)法；此外AutoPap還可通過降低假陽性病例而提高診斷的特異度。AutoPap系統(tǒng)以初篩和質(zhì)控相結(jié)合的形式運用，與細胞學(xué)技術(shù)人員單獨診斷相比，對低度病變篩查的假陰性分?jǐn)?shù)降低了40余倍，提高了細胞學(xué)家和病理學(xué)家的工作效率和準(zhǔn)確性。這些新技術(shù)在提高篩查效果的同時，也增加了每張涂片的成本。普遍認(rèn)為利用這些新技術(shù)篩查可以適當(dāng)延長篩查間隔，實行不經(jīng)常性篩查會更具經(jīng)濟性。

3.1.4 病毒學(xué)檢測-HPV DNA檢測法

①對于難以確定的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）和宮頸脫落細胞輕度病變作進一步的判斷，是一種有效的再分類方法，它能將宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）從細胞學(xué)結(jié)果為未確定意義的非典型鱗狀細胞/腺細胞（ASCUS/AGUS）中有效地檢出，減少了陰道鏡下活檢明確宮頸癌前病變的數(shù)目，推薦臨床上應(yīng)用HPV檢測處理可疑涂片。

②單獨應(yīng)用或與細胞學(xué)方法聯(lián)合使用進行宮頸癌的初篩，HPV檢測方法簡單易行，尤其是病人取材HPV檢測法，不論是在取樣還是檢測時均不需要醫(yī)生的參與，病人按照標(biāo)準(zhǔn)要求操作，將取樣器（棉簽或刷子）插入陰道，直至遇到阻力（約6厘米），旋轉(zhuǎn)4～6圈慢慢退出后放在盛有保存液的試管中，送實驗室進行檢驗。這種方法在宮頸癌高危人群中進行大規(guī)模的初篩更具價值，開辟了宮頸癌篩查方法的新領(lǐng)域。

③根據(jù)感染的HPV類型預(yù)測受檢者的發(fā)病風(fēng)險度，決定其篩查間隔,對于細胞學(xué)和HPV均陰性者，發(fā)病風(fēng)險較低，可適當(dāng)延長其篩查間隔，細胞學(xué)陰性而高危型HPV陽性者，發(fā)病風(fēng)險度較高，對此類人群要定期隨訪。

④宮頸上皮內(nèi)高度病變和癌癥治療后的監(jiān)測。當(dāng)然用HPV DNA檢測篩查宮頸癌時還要注意HPV的流行是因人群而異，年輕婦女的感染通常為一過性，有研究表明HPV DNA檢測的效果在較高年齡的女性最佳。目前對HPV檢測的成本-效益分析及其在臨床和人群中的應(yīng)用還在探索中，它能否成為更合理的篩查手段以及能否最終降低浸潤癌發(fā)病率和死亡率，尚需開展更多的研究工作。

3.2 臨床檢查方法

3.2.1 肉眼觀察 該方法的優(yōu)點是易于培訓(xùn)、費用低廉和快速可行，適于大人群篩查。缺點是靈敏度和特異度均相對較低，大約在50%～70%之間，篩出的病例大部分是浸潤性癌和早期癌而非癌前病變。由于肉眼觀察假陽性和假陰性均存在較高的問題，在條件允許的情況下應(yīng)與細胞學(xué)聯(lián)合使用。與細胞學(xué)相比，肉眼觀察可靠性相對較低，但鑒于其經(jīng)濟性和可行性較好，在細胞學(xué)技術(shù)受限地區(qū)可作為宮頸癌粗篩的一種方法。

3.2.2 陰道鏡檢查 陰道鏡檢查的準(zhǔn)確性通常受其自身及檢查者的經(jīng)驗和技術(shù)水平影響。宮頸癌常發(fā)生在宮頸上皮的移行區(qū)，婦女絕經(jīng)期前后，約有12%～15%宮頸上皮鱗柱交界上移至頸管內(nèi)，而陰道鏡難以觀察到宮頸管內(nèi)的病變，常造成假陰性，必要時作頸管刮術(shù)或錐切以協(xié)助診斷。盡管陰道鏡檢查在歐洲作為篩查方法被較多的使用，但大多數(shù)發(fā)達國家認(rèn)為其特異性較低而不宜作篩查方法，在發(fā)展中國家則因其成本較高，又需要一定經(jīng)驗的專門技術(shù)人員，而無法作為篩查方法廣泛應(yīng)用。我國自行開發(fā)的電子陰道鏡系統(tǒng)，因其影像清晰、色彩逼真、圖象存取方便和操作簡單等優(yōu)點，在宮頸癌篩查和癌前病變隨訪觀察中發(fā)揮了較大作用。

3.2.3 宮頸照相 巴氏涂片和宮頸照相兩種篩選方法的比較研究表明，對高度病變者，巴氏涂片法檢出率高于宮頸照相法，對低度病變者，宮頸照相法檢出率高于巴氏涂片法。其他一些關(guān)于宮頸照相法的研究也得出同樣結(jié)論：宮頸照相法高敏感度、低特異度的特點不適于單獨用在宮頸癌的篩查，且無充分的成本效益性，故在篩查中僅作為輔助性角色，此法在國內(nèi)外的宮頸癌篩查中很少使用。

3.2.4 熒光鏡檢法 該方法的優(yōu)點是無創(chuàng)、無痛、簡單快速，診斷的規(guī)則存在電腦軟件內(nèi)。曾有報道在細胞學(xué)異常的病例中采用熒光鏡區(qū)分CIN和非瘤樣病變，靈敏度和特異度分別為87%和73%。最近我國的一項研究中應(yīng)用熒光鏡檢篩查高發(fā)區(qū)婦女宮頸癌及癌前病變[3]，其靈敏度為94%，特異度僅為9%。其原因在于前者是在有細胞學(xué)結(jié)果的基礎(chǔ)之上進行診斷，具有一定的傾向性，后者則是在人群中篩選病例，設(shè)計是隨機雙盲的，客觀性較強，表明熒光鏡檢目前還不能應(yīng)用于人群篩查，有待于進一步發(fā)展。

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