李秀秀 綜述，向 彬 審校

(1.大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，遼寧 大連 116622；2.大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院 口腔醫(yī)學(xué)系，遼寧 大連 116622)

放射治療是治療頭頸部惡性腫瘤的綜合治療方法之一，但涎腺與頭頸部惡性腫瘤的相對(duì)位置及其對(duì)放射線(xiàn)的高度敏感性，使惡性腫瘤細(xì)胞被殺傷的同時(shí)，鄰近涎腺組織也受到損傷，引起放射性涎腺炎的發(fā)生，涎液分泌減少，導(dǎo)致病人口腔黏膜及牙齒等組織器官發(fā)生系列并發(fā)癥，影響咀嚼、吞咽和語(yǔ)言等各項(xiàng)功能，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。因此，對(duì)涎腺放射損傷的機(jī)制及其防治措施的研究一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 涎腺放射損傷的臨床及功能改變

涎腺是人體對(duì)放射線(xiàn)極其敏感的器官之一，同一涎腺因其細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同對(duì)放射線(xiàn)的敏感性也不同。漿液性腺泡細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)較為敏感，粘液性腺泡細(xì)胞次之，導(dǎo)管細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)相對(duì)有一定的抵抗能力[1]。在放射線(xiàn)照射后1～10 d，涎腺呈急性炎癥過(guò)程，主要表現(xiàn)為腺體的急性腫脹，唾液分泌量可減少至正常狀態(tài)下的50%～60%，唾液淀粉酶和pH值也顯著降低，SIgA分泌增多，Na+濃度減小，K+濃度變化不明顯[2-3]。在放射線(xiàn)照射后14 d至數(shù)年間，涎腺呈持續(xù)慢性炎癥過(guò)程，損傷的腺體腫大、疼痛，涎液流量持續(xù)減少，粘稠度增加。涎液中蛋白質(zhì)分泌異常，淀粉酶分泌量及活性持續(xù)降低，SIgA分泌減少，K+和Na+濃度增加[3-4]。該期間相繼出現(xiàn)口腔黏膜干燥、充血、水腫、潰瘍等口腔黏膜炎癥征狀，味覺(jué)功能減低，吞咽困難，易發(fā)齲齒和牙周炎等[5]。文獻(xiàn)表明涎腺損傷和功能恢復(fù)程度與放射劑量相關(guān)，若放射劑量<25 Gy，涎腺功能可在1～2年內(nèi)有部分恢復(fù)；放射劑量>30 Gy，多數(shù)患者的涎腺功能永久性低下[1]。

2 放射性涎腺損傷的組織病理學(xué)特點(diǎn)

涎腺放射損傷后早期，腺泡細(xì)胞發(fā)生變性和萎縮，出現(xiàn)細(xì)胞水腫、細(xì)胞空泡化、線(xiàn)粒體內(nèi)顆粒聚集及核固縮等現(xiàn)象。相對(duì)而言，漿液性腺泡細(xì)胞病變較重，粘液性腺泡細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞病變較輕。涎腺放射損傷后期，部分腺泡細(xì)胞萎縮、消失，導(dǎo)管擴(kuò)張，導(dǎo)管細(xì)胞出現(xiàn)杯狀細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞化生，間質(zhì)纖維化，單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，脂肪組織增生等[5-6]。

3 放射性涎腺損傷的分子機(jī)制

3.1 早期放射性涎腺損傷的分子機(jī)制

涎腺尤其是腮腺對(duì)放射線(xiàn)極其敏感，漿液性腺泡細(xì)胞的凋亡是早期涎腺損傷的主要機(jī)制之一。Limesand等[7]的研究證明，5 Gy放射線(xiàn)照射小鼠涎腺，可誘導(dǎo)p53轉(zhuǎn)錄活化及腺泡細(xì)胞凋亡；在過(guò)表達(dá)抗凋亡激酶Akt(myr-Akt1)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，因p53活性低，腺泡細(xì)胞凋亡也受到抑制；P53蛋白質(zhì)水平的負(fù)調(diào)控是通過(guò)MDM2(murine double minute clone 2, MDM2)的活化介導(dǎo)的：MDM2與p53結(jié)合，使之成為蛋白水解酶降解的分子靶點(diǎn)。靜脈注射胰島素樣生長(zhǎng)因子的小鼠腮腺內(nèi)源性Akt的表達(dá)增加，而腺泡細(xì)胞凋亡顯著減少[8]。Avila等[9]的研究也有力支持了p53在放射誘導(dǎo)的腺泡細(xì)胞凋亡過(guò)程中的重要作用。DNA在放射損傷后，誘導(dǎo)P53蛋白積聚及基因轉(zhuǎn)錄激活，引起細(xì)胞周期停滯，使p53正向凋亡調(diào)節(jié)因子 (p53 upregulated modulator of apoptosis, PUMA)和Bax表達(dá)增加。在PUMA與Bax共同作用下，誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞凋亡。在敲除p53基因的小鼠腮腺中，放射線(xiàn)照射后1～4 d，未檢測(cè)到腺泡細(xì)胞凋亡；并且在放射線(xiàn)照射后3～30 d時(shí)間內(nèi)，涎液流量無(wú)明顯減少[9]。Limesand和Avila等學(xué)者的研究都一致指出，抑制p53信號(hào)分子通路，在使涎腺腺泡細(xì)胞凋亡減少的同時(shí)，腺體的分泌功能亦得到有效保護(hù)。

放射線(xiàn)照射后，涎腺腺泡細(xì)胞內(nèi)水分經(jīng)激發(fā)和電離，產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)等大量自由基，使腺泡內(nèi)分泌顆粒破裂，釋放蛋白水解酶，造成腺泡細(xì)胞膜損傷，細(xì)胞自溶死亡[10]。同時(shí)，放射線(xiàn)照射后，涎腺腺泡細(xì)胞內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase, Nox)也可誘導(dǎo)ROS生成[11]。10 Gy γ-射線(xiàn)照射放射敏感的腺泡細(xì)胞系(NS-SV-AC)后，細(xì)胞內(nèi)Nox1 mRNA表達(dá)水平顯著增高，并且ROS水平表達(dá)增加至照射前的3倍；而轉(zhuǎn)染Nox1-siRNA 的NS-SV-AC細(xì)胞內(nèi)ROS水平的增加受到抑制，Nox1 mRNA表達(dá)水平明顯降低，腺泡細(xì)胞凋亡顯著減少[11]。上述結(jié)果表明，Nox1在放射誘導(dǎo)的腺泡細(xì)胞ROS生成及ROS相關(guān)的涎腺細(xì)胞損傷中起重要作用，Nox1基因?qū)⒊蔀楸Ｗo(hù)涎腺功能免受放射損傷的靶點(diǎn)。

眾所周知，涎液的水樣分泌是受α1-腎上腺素受體(α1-adrenoceptor, α1-AR)和毒蕈堿-膽堿受體(muscarinic-cholinergic receptor, mAChR)信號(hào)分子通路共同介導(dǎo)的。放射線(xiàn)照射前，聯(lián)合應(yīng)用苯腎上腺素(α1-AR激動(dòng)劑)和氨基甲膽堿(M3AChR激動(dòng)劑)，可減少早期和后期大鼠腮腺損傷，其相關(guān)機(jī)制可能與PLC/PIP2第二信使通路有關(guān)[12]。AQP1及AQP5是涎腺細(xì)胞膜上重要的水通道蛋白，介導(dǎo)涎液中水的主動(dòng)運(yùn)輸。放射線(xiàn)照射后，在小型豬和大鼠中，AQP1及AQP5的蛋白質(zhì)表達(dá)均顯著降低[13-14]。經(jīng)導(dǎo)管將人AQP1基因轉(zhuǎn)染至小型豬腮腺，發(fā)現(xiàn)可明顯促進(jìn)放射損傷后的尚有功能的導(dǎo)管細(xì)胞分泌涎液[13]。還有學(xué)者將小鼠熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)基因(如HSP25、HSP70i)轉(zhuǎn)染至大鼠頜下腺，也可抑制放射損傷后AQP5表達(dá)下降，促進(jìn)涎液分泌[15]。所以，α1-AR和 mAChR信號(hào)通路中蛋白質(zhì)分子及水通道蛋白亦可能在調(diào)控放射損傷后涎腺的功能恢復(fù)中起重要作用。

3.2 后期放射性涎腺損傷的分子機(jī)制

涎腺間質(zhì)纖維化是放射損傷后期涎腺功能低下的主要機(jī)制之一。研究表明，腱糖蛋白-C(tenascin-C, TN-C)及胞外基質(zhì)蛋白(層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、膠原蛋白III及IV)是放射損傷后涎腺組織纖維化的分子標(biāo)志[16-17]。正常大鼠頜下腺腺泡細(xì)胞與肌上皮細(xì)胞中有少量TN-C表達(dá)；而放射線(xiàn)照射后，腺泡細(xì)胞與肌上皮細(xì)胞中TN-C表達(dá)顯著增加；且肌上皮細(xì)胞中TN-C表達(dá)增加可持續(xù)至放射線(xiàn)照射后6個(gè)月[16]。提示TN-C參與頜下腺腺泡細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞的晚期損傷。正常大鼠頜下腺腺泡、閏管、顆粒曲管與紋狀管均有少量胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)；放射線(xiàn)照射后，胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)均明顯增多，且與照射劑量呈正相關(guān)，并主要分布在腺體內(nèi)的神經(jīng)組織及內(nèi)皮細(xì)胞下的血管壁等間質(zhì)中[17]。上述研究表明TN-C和胞外基質(zhì)蛋白參與放射損傷后涎腺組織間質(zhì)纖維化。

放射線(xiàn)照射導(dǎo)致腺體血管內(nèi)皮細(xì)胞改變亦是涎腺損傷的機(jī)制之一。研究表明，放射線(xiàn)照射后，小型豬腮腺血液流速與微血管密度顯著降低，并始終低于正常水平[18]。經(jīng)小鼠頜下腺導(dǎo)管逆行注入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因，可使放射線(xiàn)照射后頜下腺微血管密度顯著增加[19]。相同的方法給予小鼠頜下腺轉(zhuǎn)染人角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子基因，可使放射損傷后腺體內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量顯著增多，促進(jìn)腺體血管生成[20]。因此，從蛋白質(zhì)和基因水平尋找分子靶點(diǎn)，改善放射損傷后腺體血管內(nèi)皮細(xì)胞的狀態(tài)，亦可能成為促進(jìn)放射損傷后腺體功能修復(fù)的有效手段。

放射線(xiàn)照射導(dǎo)致涎腺干細(xì)胞和祖細(xì)胞死亡是近年發(fā)現(xiàn)的放射損傷后期涎腺損傷的機(jī)制之一。干細(xì)胞和祖細(xì)胞死亡，腺體細(xì)胞的更新能力下降[21]。Lombaert等[22]給予小鼠15 Gy放射線(xiàn)照射，照射后30 d通過(guò)靜脈注射將培養(yǎng)的干細(xì)胞移植到涎腺。移植后90 d，腺體內(nèi)導(dǎo)管細(xì)胞和腺泡細(xì)胞數(shù)量顯著增加，涎液流量也明顯增加，證明培養(yǎng)的干細(xì)胞能夠修復(fù)放射損傷的腺體。另有研究發(fā)現(xiàn)，骨髓源細(xì)胞(bone marrow-derived cells, BMDC)可刺激涎腺干細(xì)胞、腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞增生[23]。給小鼠靜脈注射顆粒細(xì)胞克隆刺激因子、FMS-樣絡(luò)氨酸激酶及干細(xì)胞因子，8周后對(duì)小鼠進(jìn)行15 Gy放射線(xiàn)照射。照射后30 d，小鼠頜下腺內(nèi)BMDC顯著增多，腺泡細(xì)胞數(shù)和涎液分泌量明顯增加[24]。Tran等[25]應(yīng)用組織工程技術(shù)培養(yǎng)恒河猴腮腺細(xì)胞，使之發(fā)育為涎腺并移植到受者口腔。因此，通過(guò)移植涎腺干細(xì)胞，刺激干細(xì)胞增殖，以及應(yīng)用組織工程技術(shù)，將有望成為修復(fù)放射損傷后期腺體功能的有效措施。

4 放射性涎腺損傷的防治

4.1 放射治療手段的改進(jìn)

放射性涎腺損傷的程度與放射劑量有關(guān)，放射劑量越大，涎腺損傷越嚴(yán)重。近年來(lái)臨床多應(yīng)用適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、三維策劃放療和加速分割放療等技術(shù)提高治療增益比，最大限度地將放射劑量集中到靶區(qū)，縮小照射野和照射野內(nèi)涎腺的體積，減輕涎腺放射性損傷[26]。但是，由于涎腺對(duì)放射線(xiàn)極其敏感，改進(jìn)的放射治療技術(shù)仍不可避免地造成涎腺損傷[3]。

4.2 促涎劑的應(yīng)用

放射性涎腺損傷的患者常出現(xiàn)口腔干燥癥狀。輕度口干患者，通過(guò)口服膽堿能受體激動(dòng)劑(如毛果蕓香堿、環(huán)戊硫酮、氨基甲膽堿及西維美林等)，刺激涎腺尚有功能的腺泡細(xì)胞分泌唾液，以改善放射性口干[27-28]。但膽堿能受體激動(dòng)劑半衰期較短，特異性低，常引起尿頻、多汗、輕度腹脹、腹痛、惡心和食欲不振等不良反應(yīng)，因此不能長(zhǎng)久用于放射性口干的治療[29]。

4.3 細(xì)胞保護(hù)劑的應(yīng)用

文獻(xiàn)報(bào)道一些細(xì)胞保護(hù)劑可減輕涎腺細(xì)胞的放射性損傷。雖然氨磷汀為美國(guó)FDA認(rèn)證的預(yù)防放射性口干的藥物[30]，能減輕自由基對(duì)組織細(xì)胞的損傷，改善頭頸部惡性腫瘤患者放療后早期和晚期的口干癥狀。然而，靜脈注射氨磷汀常引起低血壓、嘔吐、頭暈乏力和過(guò)敏等不適，且其價(jià)格昂貴，不能廣泛用于臨床[31]。尚有其它細(xì)胞保護(hù)劑的研究處于實(shí)驗(yàn)室研究階段：組胺可保護(hù)放射后大鼠頜下腺細(xì)胞的分泌顆粒，抑制導(dǎo)管及腺泡細(xì)胞溶解死亡，維持涎液分泌[32]；磷脂化過(guò)氧化物歧化酶和亞硒酸鈉可減輕小鼠涎腺及大鼠腮腺線(xiàn)粒體的過(guò)氧化損傷，發(fā)揮保護(hù)腺泡細(xì)胞的作用[33-34]；奧曲肽可與大鼠腮腺上的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，使腮腺處于低代謝狀態(tài)，避免細(xì)胞的過(guò)氧化損傷[35]。

4.4 自體頜下腺移植

為減輕放射治療對(duì)涎腺的損傷，張曄等[36]將3例頭頸部惡性腫瘤患者頜下腺在放療前轉(zhuǎn)位到頦下間隙，放療時(shí)屏蔽轉(zhuǎn)位的頜下腺。轉(zhuǎn)位術(shù)前后及放療后分別檢測(cè)頜下腺涎液流量，經(jīng)涎液流量分析表明3例轉(zhuǎn)位的頜下腺均成活。其中2例放療患者在隨訪(fǎng)的20個(gè)月內(nèi)，轉(zhuǎn)位的頜下腺保存一定的分泌功能，患者無(wú)主觀(guān)口干癥狀。

5 展 望

放射線(xiàn)照射造成涎腺結(jié)構(gòu)和功能的改變，是涎腺損傷的主要原因。目前，臨床主要通過(guò)改進(jìn)的放射治療技術(shù)、自體頜下腺移植及促涎劑的應(yīng)用，減輕放射性涎腺損傷。由于腺體自身修復(fù)能力低下，不能從根本上解決放射性涎腺損傷。深入探索放射治療后促進(jìn)涎腺腺體修復(fù)的方法和分子新機(jī)制，對(duì)于從蛋白質(zhì)和基因水平防治放射性涎腺炎的進(jìn)行性發(fā)展，以及研發(fā)有效的基因治療手段，均具有重大意義。

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