張華，王昊，李多多，賈寶林，譚中建，陳紅

頸椎病慢性疼痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)研究①

張華1a，王昊1b，李多多1b，賈寶林1b，譚中建1c，陳紅1b

目的研究頸椎病慢性疼痛患者靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的變化。方法健康人8名，患者10例行功能磁共振成像檢查。采用獨立成分分析分離基于皮層的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，采用基于支持向量機(jī)分類方法找出區(qū)別正常組和患者組的成分腦區(qū)。結(jié)果慢性疼痛患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)多個腦區(qū)連接強(qiáng)度均與對照組有差異。結(jié)論頸椎病慢性疼痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度與正常人不同，可能與疼痛患者的感知覺加工、情緒和記憶功能變化相關(guān)。

頸椎病；慢性疼痛；默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)；支持向量機(jī)；獨立成分分析

[本文著錄格式]張華，王昊，李多多，等.頸椎病慢性疼痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)研究[J].中國康復(fù)理論與實踐,2015,21(1):69-73.

CITED AS:Zhang H,Wang H,Li DD,et al.Default mode network altered in chronic pain caused by cervical spondylosis[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):69-73.

慢性疼痛定義為持續(xù)3～6個月以上的疼痛[1]，也有定義為超過正常組織愈合時間的疼痛[2]。疼痛不僅是軀體疾病，更是心身疾病。慢性疼痛通過復(fù)雜的病理生理機(jī)制引起腦功能紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)智力減退、抑郁癥、焦慮癥等精神疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且治療難度隨病程延長而增大[3]。

頸椎病為引起慢性疼痛的主要原因之一，神經(jīng)根型頸椎病發(fā)病率占頸椎病的50%～70%[4]。疼痛引起的腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化可以通過靜息態(tài)功能磁共振成像進(jìn)行識別和量化[5-6]。

1 對象與方法

1.1 研究對象

患者來源為2013年7月～2014年1月在本院推拿科門診就診的患者10例。從社區(qū)招募與患者性別、年齡匹配的健康志愿者8名為對照組。經(jīng)愛丁堡利手量表中文版評估，所有受試者均為右利手。

本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均已簽署知情同意書。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用第三屆全國頸椎病專題座談會對神經(jīng)根型頸椎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，根據(jù)患者癥狀、體征和影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行診斷。①頸項、肩背部疼痛、僵硬，上肢疼痛、麻木且范圍與頸脊神經(jīng)支配區(qū)域一致。疼痛持續(xù)6個月以上。②頸部活動受限。③頸背部肌肉緊張，呈局限性條索狀或結(jié)節(jié)狀陽性反應(yīng)物。在病變的頸椎節(jié)段間隙、棘突上、棘突旁及其神經(jīng)分布區(qū)可出現(xiàn)壓痛、放射性痛、麻，均與病變節(jié)段相吻合。④臂叢神經(jīng)牽拉試驗和/或頸椎間孔擠壓試驗陽性。⑤患側(cè)肌力可減弱，痛、觸覺可減低。⑥腱反射

可減弱或消失。⑦X線片：頸椎生理曲度變直或消失、椎間隙變窄、椎體增生、椎間孔狹窄、韌帶鈣化。⑧CT或MRI檢查：椎體增生、頸椎椎管或神經(jīng)根管狹窄、椎間盤突出或膨出、韌帶肥厚、脊神經(jīng)受壓。①～④項必備，⑦、⑧有一項符合。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有心、腦血管系統(tǒng)疾?。虎谟行呐K支架、起搏器等不能行MRI檢查；③治療前2周內(nèi)服用止痛藥；④17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分＞17分?；颊哌€采用田中靖久頸椎病癥狀量表以及疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Score,VAS)進(jìn)行評定。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①無頸椎病及慢性疼痛病史；②無腦血管病、抑郁、焦慮、癡呆等神經(jīng)-精神疾??；③簽署知情同意書。

兩組年齡、性別經(jīng)SPSS 18.0分析，均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 受試者臨床資料

1.2 掃描方法

使用Siemens Vero 3.0 T MR掃描儀。3D-T1掃描參數(shù)：TR 1900 ms，TE 3.93 ms，矢狀位采集矩陣240×240，層厚1.0 mm，掃描層數(shù)176層，體素1.0× 1.0×1.0 mm。靜息態(tài)功能磁共振采用T2WI梯度回波-平面回波成像(echo-planar imaging,EPI)序列，層厚3.5 mm，層間距0.7 mm，TR 2000 ms，TE 50 ms，掃描矩陣128×128，F(xiàn)ov 240×240，F(xiàn)lip angle 90o，采集層數(shù)26層。共采集210幀圖像。以泡沫枕固定受試者頭部以減少頭動，使用耳塞降低噪音。囑受試者閉眼、放松、保持清醒，盡量不進(jìn)行任何思考。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

使用DPARSF軟件(北京師范大學(xué))[8]將原始文件轉(zhuǎn)換為NIFTI格式。為消除磁場不均勻的影響，靜息態(tài)功能像去除前10個時間點數(shù)據(jù)，經(jīng)層面時間(slice timing)校正，頭動校正，所有受試者在3個平移方向位移＜2 mm，3個旋轉(zhuǎn)方向角度＜2°。為了不影響支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)分類結(jié)果，未對數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑。

高清晰結(jié)構(gòu)像經(jīng)FreeSurfer(美國麻省總醫(yī)院)[9]和SUMA(美國國立精神衛(wèi)生研究所)[10]軟件處理，提取所有被試之間點對點精確對應(yīng)的皮層模型，每個半球有40,962個頂點，再將功能像投射至皮層模型上。

1.4 獨立成分分析(independent component analysis, ICA)

使用GIFT軟件(美國新墨西哥大學(xué)Vince Calhoun博士)[11]將所有被試基于皮層的靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行ICA計算。采用最小描述長度法(minimum description length, MDL)估計為19個獨立成分。為避免樣本順序及隨機(jī)性對ICA結(jié)果的影響，使用RandInit和Bootstrap兩種方式重復(fù)運算20次，對計算出的19個成分逐個進(jìn)行單樣本t檢驗。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)位于低頻帶。首先對每個成分所有被試的平均時間曲線進(jìn)行頻率篩選，0.01～0.1 Hz占所有頻帶50%以上的成分進(jìn)入下一步篩選。以英國牛津大學(xué)FMRIB團(tuán)隊發(fā)布的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)為模板，定義每個成分落在模板內(nèi)區(qū)域的z值均值和模板外區(qū)域z值均值的差為擬合度[12]，選擇擬合度最大的第17成分作為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。

1.5 SVM分類

采用臺灣林智仁博士開發(fā)的LIBSVM軟件[13]對10例患者和8名健康人的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)進(jìn)行SVM分類。SVM分析在MATLAB平臺上進(jìn)行，數(shù)據(jù)被整理成矩陣形式，共18行，81,924列(雙側(cè)半球的頂點數(shù))，第i行第j列的數(shù)值為第i個被試在頂點j處默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的z值(由ICA得出)。每行數(shù)據(jù)為一個樣本，每列為一個維度，每個樣本有一個分類標(biāo)記，患者組為1，對照組為-1。SVM的設(shè)置為線性核，懲罰系數(shù)取1(軟件包默認(rèn))。線型核運算可以給出每個維度對判斷分類的貢獻(xiàn)度，即權(quán)重值w。w的絕對值為貢獻(xiàn)度的大小，符號表示對分為哪一類的貢獻(xiàn)度，正數(shù)為患者組，負(fù)數(shù)為對照組。

本研究采用美國費城大學(xué)Bilwaj Gaonkar博士提供的算法[14]，可以一次性計算出所有維度w值的P值。經(jīng)測試，對P＜0.05的所有頂點進(jìn)行留一交叉驗證，即以17名受試者為訓(xùn)練集，剩余1名為測試集，循環(huán)18次，每名受試者均有一次機(jī)會成為訓(xùn)練集，平均正確率為100%。

1.6 兩組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度的比較

篩選出P＜0.05的頂點作為感興趣區(qū)域(region of

interest,ROI)，共3904個頂點，使用兩個樣本雙尾t檢驗。分析結(jié)果導(dǎo)入BrainVoyager(荷蘭Brain Innovation公司)，在膨脹腦表面顯示。

2 結(jié)果

2.1 ICA

ICA提取的19個成分中，符合默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)頻帶分布，且與模板擬合度最高的第17成分經(jīng)單樣本t檢驗，P＜0.05。經(jīng)蒙特-卡羅模擬的簇水平校正(重復(fù)1000次)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)主要分布于雙側(cè)半球后扣帶回前、后部，楔前葉，角回等區(qū)域(圖1)，與經(jīng)典默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)分布相符。

2.2 SVM

SVM篩選出的ROI進(jìn)行基于蒙特-卡羅模擬的簇水平校正(重復(fù)1000次)，顯著性水平α=0.05，簇閾值6 mm2。可見在雙側(cè)島葉前部，扣帶回前、中、后部等區(qū)域患者組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度顯著大于對照組，而在右側(cè)額上回、右側(cè)枕葉距狀裂、左側(cè)梭狀回等區(qū)域小于對照組。見圖2、表2和表3。

圖1 ICA篩選出的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分

圖2 兩組基于SVM的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)比較

表2 基于SVM篩選的兩組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分比較(患者組＞對照組)

表3 基于SVM篩選的兩組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分比較(患者組＜對照組)

3 討論

目前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的提取方法主要有兩種。種子點相關(guān)功能連接度法[15]以后扣帶回范圍內(nèi)的體素為種子點，計算全腦體素的時間序列與種子點皮爾森相關(guān)系數(shù)。此方法為單變量分析，需要進(jìn)行多步驟預(yù)處理，如頻帶過濾、頭動校正、白質(zhì)腦脊液等干擾因素的回歸剔除，且具體種子點的坐標(biāo)對分析的結(jié)果有很大影響[16]。ICA可以對全腦體素同時進(jìn)行分析，不依賴某個ROI，能很好地對頭動等噪聲進(jìn)行分離，群組分析顯示對靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果穩(wěn)定。

基于皮層的ICA數(shù)據(jù)運算有以下優(yōu)點：①皮層對齊的精確度遠(yuǎn)大于基于體素的對齊[17]；②僅針對皮層灰質(zhì)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，避免了皮層下結(jié)構(gòu)對數(shù)據(jù)的影響；③可以將結(jié)果展示在三維腦表面。

SVM在對數(shù)據(jù)反復(fù)學(xué)習(xí)之后，能夠建立模型預(yù)測新數(shù)據(jù)，可以同時參考多個體素的各種變化，用于“解碼”大腦對不同狀態(tài)的反應(yīng)[18]。SVM與ICA同為多變量分析，可以充分利用全腦數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上，利用經(jīng)典的單變量廣義線型模型進(jìn)行統(tǒng)計推斷，可以增加結(jié)果的敏感性和特異性[19]。

有研究表明，疼痛作為一種復(fù)雜的生理心理活動，與任務(wù)相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)共享多個核心腦區(qū)[20]，而默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是連接最廣泛的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)之一。多項研究表明，不同起源和類型的疼痛可影響默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)[21-23]。本研究顯示，由于慢性頸、肩及上肢疼痛的長期刺激，與正常人相比，患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接在多個部位出現(xiàn)異常。

連接增強(qiáng)的區(qū)域主要分為三大組。一組與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)本身的主要區(qū)域重合或接近，如扣帶回前、后部，楔前葉、角回和頂下回，提示疼痛可引起清醒程度、記憶、情感、認(rèn)知功能的異常，這與之前諸多研究類似[24-26]。在后扣帶回，記憶與疼痛分享其尾端和嘴側(cè)[27]。另有研究顯示，有先兆的偏頭痛患者記憶衰退反較健康人明顯減慢[28]。

第二組位于運動感覺區(qū)，如雙側(cè)島葉、頂上回、左側(cè)中央前回、右側(cè)中央后回和中央旁小葉，提示疼痛感受及對疼痛的運動反饋對靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的影響。島葉是疼痛研究中出現(xiàn)率較高的區(qū)域，屬于疼痛矩陣的重要組成部分[29]。島葉與疼痛感受以及疼痛引起的負(fù)性情緒有密切關(guān)系，甚至在看到別人處于疼痛狀態(tài)時，島葉都會出現(xiàn)激活[30]。

第三組位于額葉執(zhí)行功能區(qū)域及額中回Brodmann 46區(qū)，可能代表患者在靜息狀態(tài)下，對任務(wù)執(zhí)行區(qū)域腦儲備的消耗。既往研究表明，慢性疼痛患者執(zhí)行任務(wù)時，任務(wù)正相關(guān)腦區(qū)與負(fù)相關(guān)腦區(qū)的比例顯著大于健康人[31]。

慢性頸椎病疼痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在一些區(qū)域的連接度明顯小于健康人。從激活簇數(shù)量和總面積看，減弱區(qū)域均少于增強(qiáng)的激活簇(10 vs.17，145.83 mm2vs.226.11 mm2)，其分布中包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)本身的特征區(qū)域(扣帶回中、后部，頂下回)、運動感覺相關(guān)腦區(qū)(頂上回、輔助運動區(qū))，但沒有與疼痛直接相關(guān)的島葉，且主要分布在右側(cè)半球，提示疼痛患者在靜息態(tài)下非優(yōu)勢側(cè)半球的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接較健康人減弱。而患者的視覺(右距狀溝Brodmann 17區(qū))、語言相關(guān)區(qū)域(左側(cè)額下回眶部)以及分類和識別區(qū)域(左梭狀回Brodmann 37區(qū))默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接減弱，提示其內(nèi)省狀態(tài)下的語言表達(dá)、視覺傳入及視覺加工功能減弱。

由此可見，慢性頸椎病疼痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)較正常人有明顯改變。通過大樣本數(shù)據(jù)收集和分析，可以

建立慢性疼痛患者的靜息態(tài)功能影像模型，從而對臨床新鮮病例進(jìn)行判斷和量化。

本研究的不足之處有以下幾點：①試驗沒有采用配對設(shè)計，且樣本量較小，統(tǒng)計效能不高；②采用基于皮層的數(shù)據(jù)分析雖然提高了配準(zhǔn)精度，但無法對皮層下灰質(zhì)，如丘腦、基底節(jié)和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等重要疼痛相關(guān)部位進(jìn)行分析；③沒有結(jié)合患者腦結(jié)構(gòu)方面的分析，如灰質(zhì)體積、皮層厚度、彌散張量成像等，從多模態(tài)角度闡述疼痛對腦功能和結(jié)構(gòu)的影響。

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Default Mode Network Altered in Chronic Pain Caused by Cervical Spondylosis

ZHANG Hua,WANG Hao,LI Duo-duo,JIA Bao-lin, TAN Zhong-jian,CHEN Hong.Department of Neurology,Dongzhimen Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100700, China

Objective To explore the changes of resting state default mode network(DMN)in patients with chronic pain caused by cervical spondylosis(CPCS).Methods 8 healthy controls and 10 patients accepted functional MRI scanning.Surface based DMN was extracted with independent component analysis(ICA).The functional connectivity of the components of DMN were discriminated with support vector machine(SVM)algorithm from the patients to the controls.Results The DMN connectivity was different in the patients from the controls in some of the component areas.Conclusion DMN of CPCS patients is disorder in multiple brain areas,which may be involved with dysfunction of perception processing,emotion and memory.

cervical spondylosis;chronic pain;default mode network;support vector machine;independent component analysis

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.018

R681.5

A

1006-9771(2015)01-0069-05

2014-06-16

2014-07-10)

北京中醫(yī)藥大學(xué)中青年教師資助項目(No.2013-JYBZZ-JS-047)。

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，a.神經(jīng)內(nèi)科；b.推拿科；c.放射科，北京市100700。作者簡介：張華(1974-)，男，漢族，江蘇啟東市人，博士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：多模態(tài)MRI在腦血管病中的應(yīng)用。通訊作者：陳紅(1968-)，男，漢族，北京市人，副主任醫(yī)師，主要研究方向：脊柱疾病的中醫(yī)推拿治療。E-mail:bin8266@hotmail.com