張樹清綜述,肖 農(nóng)審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)中心 400014)

多發(fā)性抽動癥的治療進展

張樹清綜述,肖 農(nóng)審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)中心 400014)

兒童;治療;多發(fā)性抽動癥

多發(fā)性抽動癥(tourette syndrome,TS)是一種慢性神經(jīng)精神障礙疾病,以多發(fā)性抽動?爆發(fā)性發(fā)聲和伴隨穢性語言為特征的抽動障礙,病因尚未明確?臨床表現(xiàn)可分為運動抽動?發(fā)聲抽動和感覺抽動?運動抽動常由眼?面部開始,逐漸發(fā)展至頸肩?上肢?軀干及下肢,抽動呈突然?快速?多變?難以控制?反復(fù)發(fā)生?無節(jié)律等特點?發(fā)病5個月至2年后可出現(xiàn)發(fā)聲抽動,最常見的部位是喉部,也可出現(xiàn)舌肌以及鼻部的抽動?患兒注意力不集中,常有強迫行為,嚴(yán)重時出現(xiàn)暴躁情緒或孤獨少語?學(xué)習(xí)困難?不能上學(xué)等情況?多發(fā)性抽動的治療方法較多,主要是藥物治療,氟哌啶醇?利培酮?硫必利等已成為治療多發(fā)性抽動癥的經(jīng)典用藥?隨著對本病治療研究的深入,心理行為治療?深部腦刺激?經(jīng)顱磁腦刺激?中醫(yī)針灸等非藥物治療也日益為眾多學(xué)者重視?本文僅就多發(fā)性抽動癥治療研究進展進行闡述?

1 藥物治療

目前多發(fā)性抽動癥的治療方法主要為藥物治療?其經(jīng)典藥物包括氟哌啶醇?利培酮?硫必利等,近年來不少學(xué)者就一些新?舊藥物治療多發(fā)性抽動癥進行研究?

1.1 托吡酯 作為新型抗癲癇藥物,托吡酯已被神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生廣泛應(yīng)用?目前逐漸有學(xué)者嘗試將其應(yīng)用于多發(fā)性抽動癥的治療?在Jankovic等[1]的一項隨機?雙盲?安慰劑對照研究中,29例中至重度多發(fā)性抽動癥患者,連續(xù)治療70 d后,治療組總體抽動評分及耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評分改善均顯著優(yōu)于對照組,不良反應(yīng)無顯著性差異?因此,托吡酯治療中?重度多發(fā)性抽動癥是有效的?另有一項回顧性研究顯示,367例多發(fā)性抽動癥患者中,41例接受了托吡酯正規(guī)治療,其中75.6%的患者癥狀有中度至顯著改善,但認(rèn)知/語言障礙(24.4%)及易怒?情緒改變(9.8%)等不良反應(yīng)也較明顯[2]?托吡酯治療多發(fā)性抽動癥的作用機制尚不十分明確,有學(xué)者認(rèn)為與其抑制大腦中多巴胺和多巴胺受體結(jié)合?血清中興奮性氨基酸的分泌及釋放有關(guān)[3]?作為多發(fā)性抽動癥的治療藥物,托吡酯應(yīng)用尚不廣泛,且其療效及不良反應(yīng)還需更多隨機對照研究來驗證?

1.2 左乙拉西坦 目前常用的抑制抽動藥物如氟哌啶醇?硫必利等常伴有過度鎮(zhèn)靜?錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)?因此,尋找一種不良反應(yīng)發(fā)生率低的抗抽動藥物成為必然趨勢?左乙拉西坦通常作為部分性發(fā)作癲癇的加用治療,其低不良反應(yīng)發(fā)生率使眾多學(xué)者嘗試將其用于多發(fā)性抽動癥的治療[4-5]?Ferná ndez-Jaén等[6]一項前瞻性開放性研究顯示,29例多發(fā)性抽動癥患兒在接受左乙拉西坦(800～2 000 mg/d)治療12周后,72%(21例)患兒治療有效,耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)總體評分的平均值由治療前的67下降至44,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義?這可能與左乙拉西坦調(diào)節(jié)A型γ-氨基丁酸(GABA)受體及甘氨酸受體?抑制其他負(fù)性調(diào)質(zhì)的抑制作用有關(guān)[7]?但近來一項可樂定和左乙拉西坦治療多發(fā)性抽動癥效果比較的研究中,10例中至中重度TS患者經(jīng)15周治療后,可樂定組耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評分有所改善而左乙拉西坦組評分無顯著性差異[8]?因此,左乙拉西坦治療多發(fā)性抽動癥是否有效尚需進一步研究?

1.3 阿立哌唑 雖然多發(fā)性抽動癥發(fā)病機制尚不十分明確,但大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為與大腦基底神經(jīng)節(jié)病變及邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)功能紊亂所致的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)[9-10]?阿立哌唑與多巴胺D2?D3?5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力,這一特性使其用于多發(fā)性抽動癥治療成為可能?Budman和Coffey[11]一項回顧性?觀察性研究中,29例(78.4%)TS兒童及青少年服用阿立哌唑后癥狀有所緩解,8例(21.4%)患者因無法耐受該藥而在12周之前終止治療?Fr?lich等[12]一項病例報道稱,給7例其他神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥治療無效或因不能耐受其不良反應(yīng)而終止治療的多發(fā)性抽動癥患兒服用阿立哌唑,治療前及治療8周后分別由家長填寫YGTSS,7例患兒的運動抽動及發(fā)聲抽動平均下降66%及26%,但合并的注意缺陷多動障礙和強迫障礙沒有明顯改善?另有學(xué)者一項開放性研究中,10例因常規(guī)藥物治療無效而改用阿立哌唑的多發(fā)性抽動癥患者,其中有9例YGTSS評分及臨床整體印象評分均有顯著改善,同時沒有相應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生[13]?以上研究均表明阿立哌唑治療TS有效,但其不良反應(yīng)仍有待探討?

1.4 奧氮平 奧氮平屬于非典型抗精神病藥,系噻吩苯二氮卓類五羥色胺/多巴胺(5-HT/DA)拮抗劑,與5-HT2受體的結(jié)合力強于與D2受體的結(jié)合力,且選擇性作用于中腦邊緣多巴胺能通路?McCracken等[14]就奧氮平治療多發(fā)性抽動癥運動及發(fā)聲抽動有效性和耐受性,以及對TS伴隨的分裂行為的療效進行了一項單中心?非盲?前瞻性研究?12例多發(fā)性抽動癥兒童及青少年,給予奧氮平連續(xù)治療6周后,抽動癥狀明顯改善,注意缺陷多動障礙也顯著減輕,但對焦慮癥狀無顯著影響?該藥最常見的不良反應(yīng)為嗜睡?鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加,且體質(zhì)量增加較明顯?奧氮平作為治療TS的藥物,其利與弊尚需進一步研究,尤其是如何預(yù)防或減少其增加體質(zhì)量的不良反應(yīng)?

1.5 免疫治療 多發(fā)性抽動癥的病因尚不明確,但有學(xué)者認(rèn)為與免疫因素有關(guān)?Zykov等[15]抽取60例多發(fā)性抽動癥患兒血液樣本,用Western印跡檢測出10例患兒血清中有抗尾狀核抗體,其中7例患兒接受靜脈注射免疫球蛋白治療后發(fā)生抽動和運動抽動都顯著減少?另有研究表明,與正常人群相比,部分多發(fā)性抽動癥患者存在免疫功能紊亂,包括IgE水平增高?CD4/CD8比值倒置?自然殺傷細(xì)胞及記憶細(xì)胞比值增高等,并由此推測,免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療可能對多發(fā)性抽動癥患兒有效[16]?

2 心理行為治療

心理行為治療通常作為藥物治療的輔助手段?大量臨床實踐證實,精神心理治療與藥物治療聯(lián)合應(yīng)用時,可使原單用藥物治療無效的頑固性病例癥狀明顯改善[17]?對于新的心理行為療法(如情緒控制訓(xùn)練?習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練等)尚在進一步研究中?

2.1 情緒控制訓(xùn)練(anger control training,ACT) Sukhodolsky等[18]對有分裂行為的青少年多發(fā)性抽動癥患者,在藥物治療的同時進行情緒控制訓(xùn)練,3個月后,情緒控制訓(xùn)練聯(lián)合藥物組有效率(69%)較單用藥物治療組(15%)顯著增高?有學(xué)者認(rèn)為額葉紋狀體回路與認(rèn)知和行為的控制有關(guān),該回路對情緒和抽動嚴(yán)重程度都有控制作用[19]?

2.2 認(rèn)知行為療法 認(rèn)知行為療法常與藥物合用治療多發(fā)性抽動癥?目前尚無研究證實認(rèn)知行為療法與藥物聯(lián)合使用時的有效率?76例診斷為多發(fā)性抽動癥或慢性抽動障礙的患者,其中53例接受正規(guī)藥物治療,23例接受認(rèn)知行為治療,治療結(jié)束時兩組治療效果無顯著性差異,表明單用認(rèn)知行為療法有效[20]?

2.3 習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練(habit reversal training) 習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練為服藥依從性差患者的另一種選擇,或作為藥物治療的輔助治療?在習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練中,讓患兒更多地意識到自己的抽動動作,在其感覺將要發(fā)出抽動動作時,盡量學(xué)會用某種競爭動作抑制抽動?這些競爭動作通常會涉及發(fā)出抽動動作的拮抗肌?習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練的作用機制尚不明確?一些學(xué)者則認(rèn)為習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練等競爭性反應(yīng)取代抽動是因為前者被一些環(huán)境因素(如贊許?表揚)所強化[21]?也有學(xué)者認(rèn)為競爭性反應(yīng)起到了與抽動相同的作用(比如產(chǎn)生相同的結(jié)果——緩解局部不適)[21]?

2.4 自我催眠 人類具有利用自我意識和意象的能力,可以通過自己的思維資源,進行自我強化?自我教育和自我治療?自我催眠治療多發(fā)性抽動癥患兒已有20余年歷史,近來有學(xué)者提出將其與錄像回放訓(xùn)練結(jié)合?Lazarus和Klein[22]一項回顧性研究中,將觀看控制抽動的自我催眠錄像作為治療的一部分,33例多發(fā)性抽動癥患兒接受治療后,79%自覺癥狀顯著控制,平均起效時間為6周?由此可見,自我催眠與錄像回放訓(xùn)練結(jié)合可用于多發(fā)性抽動癥的治療,但目前缺乏大量臨床研究證實其有效性及不良反應(yīng),其遠(yuǎn)期療效尚有待研究?

3 其 他

3.1 深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS) 對于某些肌張力障礙疾病,如藥物治療無效的震顫?帕金森等,深部腦刺激已經(jīng)成為經(jīng)典治療方法之一?但對于一些神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙的疾病,如多發(fā)性抽動癥?癲癇?強迫障礙等,深部腦刺激兒科應(yīng)用的有效性尚處于初步階段[23]?對大腦深部的蒼白球及丘腦進行電刺激,干擾神經(jīng)回路,從而抑制抽動,其作用機制是減少大腦多巴胺遞質(zhì)的釋放?有研究報道深部腦刺激靶點的選擇會影響治療的效果,對特定的某一癥狀,刺激該位點比其他位點療效更佳[24]?Servello等[25]對18例經(jīng)典治療及部分新療法(包括心理行為療法)治療無效的TS患兒,給予深部腦刺激,術(shù)后每3個月評估一次?隨訪18個月后所有患者對手術(shù)都反應(yīng)良好,TS伴隨的強迫障礙及自傷行為都有所改善,且無嚴(yán)重的持續(xù)性不良反應(yīng)?另有學(xué)者對18例接受丘腦深部腦刺激的多發(fā)性抽動癥患兒進行隨訪,15例患兒不僅抽動嚴(yán)重程度有顯著改善,在為期2年的隨訪顯示,焦慮?抑郁癥狀及患兒自覺社會適應(yīng)/生活質(zhì)量均有顯著改善,同時患兒認(rèn)知功能在治療前后沒有顯著差異[26]?由此可見,深部腦刺激對難治性多發(fā)性抽動癥安全?有效?

3.2 經(jīng)顱磁刺激 其作用機制是電磁極所產(chǎn)生的磁場與大腦相近而使神經(jīng)組織產(chǎn)生電流,從而達到刺激相應(yīng)區(qū)域的作用?經(jīng)顱磁刺激可測試大腦皮質(zhì)間和皮質(zhì)內(nèi)連接的興奮性,通過這個測試可以提供相關(guān)病理生理信息?重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以使運動系統(tǒng)產(chǎn)生長時的可塑性改變?因此,現(xiàn)有不少學(xué)者研究將其用于心理障礙?運動障礙等多種疾病的治療[27]?已有臨床病例報道重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可使多發(fā)性抽動癥患者YGTSS評分顯著降低,并且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生[28]?

4 小 結(jié)

多發(fā)性抽動癥是兒童神經(jīng)內(nèi)科的一種常見病,臨床常用氟哌啶醇?硫必利等藥物治療,由于其不良反應(yīng)以及治療效果欠佳的因素,也逐漸嘗試使用托吡酯?左乙拉西坦等,并在部分患者見到了可喜的療效?無論新?舊藥物治療,都可能出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),如過度鎮(zhèn)靜?嗜睡?錐體外系反應(yīng)?體質(zhì)量增加等,如何盡量減少藥物治療不良反應(yīng)需要眾多學(xué)者進一步的研究?心理行為治療?經(jīng)顱磁刺激等非藥物手段與藥物治療聯(lián)合應(yīng)用,對減少不良反應(yīng)?改善治療效果作出了貢獻?目前,非藥物治療通常作為單用藥物治療失敗?不能耐受其不良反應(yīng)的加用或替代治療方案,但基于前者不良反應(yīng)發(fā)生率少的優(yōu)勢,可嘗試將無創(chuàng)性非藥物治療(如經(jīng)顱磁刺激?心理行為治療等)作為首選方案,輔以藥物等其他治療?無論是藥物還是其他治療方法,其有效性大多是臨床實踐證實,仍需更多隨機?雙盲?對照研究增加其可靠性,為多發(fā)性抽動癥治療方案提供堅實可信的理論依據(jù)?

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A

1671-8348(2011)19-1951-04

2010-12-25

2011-03-15)

?基礎(chǔ)研究?