李 磊

所謂轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)，是指將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的新理論和新技術(shù)向臨床實踐中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，而所謂的新理論和新技術(shù)并非憑空想象，而是來源于臨床實踐活動中一些未知的現(xiàn)象和存在的問題，通過實驗研究，綜合歸納，從而推導(dǎo)出來的對疾病臨床治療具有指導(dǎo)意義的理論和方法，并在臨床實踐中進行驗證的過程。從疾病的命名，分類，以及相關(guān)致病機制和各項治療措施不斷發(fā)展的歷史沿革看，樸素的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想貫穿了整個臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)生和發(fā)展過程。在當前，隨著診斷技術(shù)和治療手段的日益更新，人類對疾病的本質(zhì)有了更深入的認識，從而也進一步推動了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的不斷深入。筆者以膿毒癥概念的變遷及其發(fā)病機制的研究進展，淺談對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的管陋之見。

“Sepsis”，目前中文多譯為膿毒癥。其最原始的稱謂來自2700年前的荷馬史詩中，隨后由希臘學(xué)者Hippocrates用于描述戰(zhàn)爭中發(fā)生感染的傷員。sepsis來源于希臘單詞“sipsi”，意思為“make rotten”(變腐)，強調(diào)的是因各種損傷后導(dǎo)致血液的腐敗。直到19世紀后葉巴斯德發(fā)現(xiàn)細菌，人們才認識到，導(dǎo)致血液“腐敗”的病因是致病微生物。1914年Schottmueller將“微生物從人體的門戶侵入血液引起疾病征象的狀態(tài)”稱之為septicemia，也即是中文的“敗血癥”。無論是原始的“sepsis”或是“septicemia”，都是指細菌進入體內(nèi)產(chǎn)生毒素，引起發(fā)熱為代表的臨床表現(xiàn)。從中文字面上看，敗血癥，也是指血液發(fā)生了“敗壞”，為進一步明確，人們又提出了“菌血癥”的概念，進一步強調(diào)在血液中檢測到了細菌(相應(yīng)病毒血癥、寄生蟲血癥、真菌血癥等與此類同)。上述這些概念，強調(diào)的是病原微生物對機體的侵襲造成的感染征象，而忽略了機體對入侵病原體的反應(yīng)。直到20世紀90年代，隨著對炎癥和炎癥介質(zhì)的深入研究，人們逐漸認識到，sepsis的發(fā)生發(fā)展并非只依賴于細菌和細菌毒素，大量炎癥介質(zhì)的釋放，同樣可以造成類似病原微生物感染的臨床表現(xiàn)。為此，1991年8月在芝加哥召開的美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)和危重病學(xué)會(SCCM)聯(lián)席會，首次提出“全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)”的概念，認為 SIRS 應(yīng)包括由感染導(dǎo)致的膿毒癥，和非感染因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)綜合征兩部分。相應(yīng)，敗血癥、菌血癥等概念由于不能很好地詮釋機體在遭受病原微生物感染時的病理生理狀態(tài)，也到了該摒棄的時候。

SIRS概念提出的意義在于首次明確的指出，由感染或非感染因素(包括嚴重創(chuàng)傷、無菌性胰腺炎等)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)才是導(dǎo)致患者病情危重及死亡的真正原因。雖然炎癥概念的提出已有千年的歷史，但是明確宿主對致病因素的反應(yīng)是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因，這無疑對指導(dǎo)臨床治療具有十分重要的意義。隨后在2000年德國慕尼黑召開的第五屆國際免疫炎癥休克大會上，代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，混合型炎癥反應(yīng)綜合征(mixed antiinflammatory response syndrome，MARS)等概念相繼提出，進一步拓展了人們對炎癥和炎癥反應(yīng)的認識和理解。創(chuàng)傷也被認為是一種炎癥性疾病。

近年來，人們逐漸認識到，創(chuàng)傷膿毒癥時，機體處于一種免疫功能紊亂狀態(tài)，在過度炎癥反應(yīng)的同時，機體免疫防御功能處于明顯的受抑狀態(tài)［1］。因此，針對膿毒癥的治療，不僅需要抗炎，同時還需要提高機體免疫防御功能，因此利用烏司他丁抑制過度炎癥反應(yīng)，同時結(jié)合α-胸腺肽提高機體的免疫防御功能和抗原提呈功能，使得膿毒癥患者預(yù)后得到有效改善。最近研究證實，由于創(chuàng)傷膿毒癥狀態(tài)下，機體胸腺功能進行性衰竭，因此輔以leptin治療可收到較好的療效［2］。

顯然，膿毒癥概念的提出，使人們認識到血液中存在著有害物質(zhì);巴斯德發(fā)現(xiàn)細菌并創(chuàng)立的巴斯消毒法，大大降低了外科感染發(fā)生率，促進了現(xiàn)代外科學(xué)的進步;敗血癥、菌血癥概念的提出，推動了抗感染技術(shù)和抗生素的發(fā)展;而SIRS和sepsis新概念的定義，使人們對感染的關(guān)注點轉(zhuǎn)移到宿主對病原微生物反應(yīng)造成的炎癥性損害上，從而使危重病人的監(jiān)護治療取得了長足的進步。

隨著對膿毒癥和SIRS的深入了解，使我們對感染的概念有進一步的理解。但人們一直感到困惑的一個問題是，機體所面對的外部世界非常復(fù)雜，病原微生物的種類繁多，且每一種病菌又存在眾多的血清類型，機體怎樣對這些微生物進行識別，識別的機制又是怎樣。

Medzhitov和Janeway1998年提出在哺乳類動物天然免疫系統(tǒng)存在 toll樣受體(toll-like receptor，TLRs)，可識別從病毒、細菌直到寄生蟲等病原體保守的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)，而其相應(yīng)的受體則是存在于天然免疫細胞上的模式識別受體(patternrecognitionreceptor，PRR)。TLRs是廣泛存在于天然免疫細胞膜上的最具代表性的PRR，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其識別的配體分別為:來自革蘭陰性菌內(nèi)毒素的脂多糖(LPS，TLR4配體);細菌脂蛋白、脂磷壁酸、酵母多糖(TLR1、TLR2、TLR6配體);細菌鞭毛蛋白(TLR5配體);弓形蟲profilin樣分子(TLR11配體);細菌DNA非甲基化的CpG基序(TLR9配體)，病毒雙鏈RNA(TLR3配體)，病毒單鏈RNA(TLR7和TLR8配體)等。

新近研究發(fā)現(xiàn)［3］，PRR 不僅可識別 PAMP，更重要的是識別各種可對機體造成損害的“危險信號”，也即是Matzinger等所提出“危險相關(guān)分子模式”(danger-associated molecular pattern，DAMPs)的概念。當機體受到創(chuàng)傷、感染，以及其它危險因素刺激時，由于組織的損傷以及細胞的裂解，藏匿于機體細胞內(nèi)的這些危險信號可被釋放，并由相應(yīng)的PRR識別。PRR不僅存在于天然免疫細胞的膜上，在細胞質(zhì)中，同樣存在類似于TLRs的模式識別受體，被稱為 NLRs(NOD-like receptor，或 nucleotide-binding domainleucine-rich repeat containing)。NLRs的功能也與TLRs類似，當受到刺激后NLR同樣可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)，活化核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，但更為重要的是，NLRs可通過對炎癥復(fù)合體(inflammasome)的激活，誘導(dǎo)半胱氨酸蛋白酶(caspase)的活化，促進IL-1、IL-18和IL-33前體的剪切成熟，從而引發(fā)炎癥介質(zhì)的級聯(lián)釋放，參與膿毒性損害的發(fā)生和發(fā)展［4］。特別值得關(guān)注的是，通常誘導(dǎo)TLRs活化的配體多為存在于細胞外的細菌、病毒等病原體的保守基序，而NLRs不僅可識別細胞內(nèi)與機體細胞共棲共生的病菌，如結(jié)核桿菌、李斯特菌、軍團菌等，還可識別因感染、損傷、低氧、應(yīng)激等引起的多種細胞產(chǎn)物，如熱休克蛋白、染色質(zhì)及核酸裂解片段、纖維連結(jié)蛋白、層黏蛋白、纖維蛋白原、尿酸結(jié)晶、高遷移率蛋白族1(HMGB1)等，甚至過量的ATP刺激，以及鉀離子外流形成的細胞內(nèi)低鉀狀態(tài)均可被 NLRs識別［5］。

上述研究進展提示，在創(chuàng)傷誘發(fā)的SIRS和膿毒癥過程中，病理生理過程極為復(fù)雜，更需要我們抽絲剝繭，去偽存真，深入研究。然而，無需諱言的是，醫(yī)學(xué)科學(xué)與人文科學(xué)一樣，同樣存在終極必反，否極泰來的自然法則。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域分支日益增多，雖然能為我們對疾病的理解有了更深入的認識，但隨之而來的是對系統(tǒng)和整體的忽略，標本不能兼顧、顧此失彼而加重對傷病員損害的病例逐年增多。疾病的發(fā)生是人體這個大系統(tǒng)面對體內(nèi)外各種壓力與刺激下的平衡失調(diào)，近年來注重系統(tǒng)、注重整體治療的呼聲日益升高。有害模式識別理論、損害控制理論，個性化治療理論，以及基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、炎癥組學(xué)及醫(yī)學(xué)社會心理學(xué)等概念的誕生就是其中的典型代表［6］。

當今世界，創(chuàng)新(innovation)，學(xué)科交叉(interdisciplinarity)，和整合(integration)是未來科學(xué)發(fā)展的“三I”大趨勢。現(xiàn)代外科學(xué)已進入四R時代［去除病原(resection)，修復(fù)組織(reconstruction)，替代治療(replacement)，再生醫(yī)學(xué)(regeneration)］。與之相應(yīng)的信息化、顯微化、個體化，以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已成為當今外科學(xué)領(lǐng)域最具代表性的“四化”特征。

臨床醫(yī)學(xué)是一個以經(jīng)驗性為主的學(xué)科，如何借鑒當今眾多的理論知識和架構(gòu)，去指導(dǎo)臨床救治是當前面臨的主要問題，因而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)近年來備受關(guān)注［7］。從膿毒癥概念及含義的變遷可以看出，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思想已貫穿始終，如何更有效地從病床旁(bedside)發(fā)現(xiàn)問題，置于試驗臺上(bench)研究，再返回病床旁(bedside)實踐驗證成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最核心的問題。

從Hipporates將Sepsis應(yīng)用于臨床到巴斯德發(fā)現(xiàn)病原菌，人類走過了千年的歷史;從敗血癥、菌血癥概念的提出到SIRS概念的誕生，花費了近百年，但從病原相關(guān)分子模式到危險刺激信號系統(tǒng)的建立僅用了10年，表明當今日新月異的科學(xué)技術(shù)對醫(yī)學(xué)科學(xué)的理論與實踐具有強大的推動作用，樸素的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想也需適應(yīng)當前科學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀，發(fā)揮其前所未有的作用。

筆者以為當前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的運行模式應(yīng)該為:在組織機構(gòu)上，應(yīng)建立集醫(yī)療、科研、教學(xué)為一體的緊密性醫(yī)療單元，貌合神離的松散組織于事無補。在組織形式上，應(yīng)建立規(guī)范化、制度化的雙向?qū)W術(shù)交流制度，促使科研人員主動參與臨床危重、疑難病例的討論，鞭策臨床學(xué)家積極介入基礎(chǔ)研究項目;在學(xué)術(shù)思想上，科研人員應(yīng)面向臨床尋找科研課題，臨床工作者應(yīng)將臨床實踐中面臨的問題主動與科研人員交流;在項目管理上，應(yīng)積極鼓勵和大力扶持針對臨床實踐中存在或發(fā)現(xiàn)的問題所設(shè)置的研究課題;在項目實施上，應(yīng)由臨床人員和科研人員共同參與完成;在成果共享上，應(yīng)樹立一切以病人為中心的意識，提倡科研人員和臨床人員互為主配角意識。相信隨著膿毒癥發(fā)病機制研究的不斷深入，臨床學(xué)家與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)家之間建立良好的3B運行模式(bedside-bench-bedside model)，無疑是徹底改善膿毒癥最有效的發(fā)展策略。

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