范原銘綜述,顧 玲審校

(1.重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院外科 401220;2.重慶市江北區(qū)石馬河社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心普外科 400021)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,在中國占全身各種惡性腫瘤的7%～10%,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。部分大城市報道乳腺癌占女性惡性腫瘤之首位[1]。通常經(jīng)過免疫組化檢測后雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)以及人表皮生長因子受體2(HER2)均表達陰性的乳腺癌患者則由于其缺乏特異的靶向治療,預(yù)后較差,故有學(xué)者為此提出了三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的概念。本文著重闡述三陰性乳腺癌的流行病學(xué)、病理學(xué)、臨床特點以及治療預(yù)后等相關(guān)方面的新進展。

1 三陰性乳腺癌的流行病學(xué)特點

Anders等統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明:全球每年約100萬婦女確診為乳腺癌,其中約17%為三陰性乳腺癌。2009年大約有192 370例美國女性被診斷為乳腺癌,三陰性乳腺癌的患者占15%以上,并且常見于較為年輕的絕經(jīng)前非洲裔美國及西班牙婦女。Sant Antonio乳腺中心的研究表明非洲裔美國女性三陰性乳腺癌的發(fā)病率為白人婦女的2倍左右。而在ER/HER2雙陽性及ER+/HER2-病例組中則不能觀察到這樣的差異[2]。韓國報道的三陰性乳腺癌比例為14.7%[3],日本則為15%[4]。中國目前尚無多中心、大樣本的相關(guān)研究數(shù)據(jù)報道。但有報道稱其比例應(yīng)低于黑種人,且高于白種人[5]。不同種族間的發(fā)病率差異是否基因及其突變是造成這些差異的根本原因。Lakhani等[6]提出:具有乳腺癌1號基因(BRCA1)突變基因的患者可能更易于罹患三陰性乳腺癌,并且其多為基底細(xì)胞樣型(basal-like phenotype,BP)。Livasy等[7]指出:三陰性乳腺癌常有BRCA1和p53的突變,并且約50%的病例高表達表皮生長因子受體(EGFR)。所以,分子生物學(xué)水平的相關(guān)研究對于解釋三陰性乳腺癌的分布及發(fā)病率差異似乎能給出較為滿意的答案。

2 三陰性乳腺癌的病理和分子學(xué)特點

在乳腺癌的病理分型中,導(dǎo)管型排在第1位,小葉型第2位,髓樣癌較為少見。不同的分型主要是利用形態(tài)學(xué)以及分子生物學(xué)的方法來明確。2000年P(guān)erou等[8]通過cDNA微陣列技術(shù)分析來自42個乳腺癌患者65份手術(shù)切除標(biāo)本的基因表達特征,將乳腺癌分為5種亞型:導(dǎo)管A型,導(dǎo)管 B型,HER2過表達型,BP和正常乳腺樣型。Ismail-K han和Bui[9]曾指出大約85%的三陰性乳腺癌是BP型。但BP乳腺癌的區(qū)分主要是利用形態(tài)學(xué)方面的技術(shù),而三陰性乳腺癌則是通過免疫組化的方法來明確。兩者間存在著交錯重疊,但越來越多的研究表明三陰性乳腺癌并非BP天然的替代者。

Nielsen等[10]發(fā)現(xiàn)大部分乳腺癌細(xì)胞表達低分子量的細(xì)胞角蛋白,包括CK7、CK8、CK18和CK19等。 Parikh等[11]發(fā)現(xiàn)CK19作為一種導(dǎo)管上皮細(xì)胞標(biāo)記物,其表達缺失和乳腺癌的局部復(fù)發(fā)明顯相關(guān),并且與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及總生存率相關(guān)。CK19在三陰性乳腺癌中的陽性表達率高達95.9%,而在浸潤性膽管癌和黏液腺癌的陽性表達率為100%。因此,可以通過CK19、CK5/6、CK14的染色結(jié)果將三陰性乳腺癌分為兩類:一類是預(yù)后較差的基底型,另一類是預(yù)后較好的包括黏液腺癌、髓樣癌在內(nèi)的非基底型。除此之外,雄激素受體、ADP-核糖聚合酶1(PA RP1)以及蛋白激酶B等分子標(biāo)記物都可以從分子水平了解三陰性乳腺癌的特征,從而指導(dǎo)臨床治療[12]。

Srlie等[13]指出:促有絲分裂原活化蛋白激酶K(MAPK)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,能被多種細(xì)胞信號激活,活化后的信號通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)等下游分子信號傳導(dǎo)到核內(nèi),作用于核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)基因在細(xì)胞增殖、分化和凋亡中起關(guān)鍵作用。Eralp等[14]的研究顯示,MAPK在三陰性乳腺癌中的陽性表達率為34.9%,而M APK過表達者常對蒽環(huán)類化療藥物敏感。另外,Turner和Reis-Filho[16]的研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者廣泛表達小分子熱休克蛋白-áβ-晶體蛋白。áβ-晶體蛋白的過表達不依賴EGF和anchorage的細(xì)胞生長及增加細(xì)胞遷移和浸潤。故áβ-晶體蛋白的過表達是乳腺癌一個獨立的預(yù)后因子,提示預(yù)后不良。

前面提到三陰性乳腺癌在不同人群中的分布比例有差異性,而這種差異主要來源于基因水平的改變。目前,大量的實驗結(jié)果證明三陰性乳腺癌和基底細(xì)胞乳腺癌與BRACA1通路嚴(yán)格有關(guān)。BRACA1基因染色體17q12-21,編碼的蛋白含有1 863個核酸殘基,它在雙鏈DNA斷裂修復(fù)中發(fā)揮重要作用[16]。三陰性乳腺癌中大約有30%伴BRACA1基因突變。BRACA1基因突變可以導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定,增加患者腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[17]。

PT EN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)作為惟一新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因,位于10q23.3,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為515 kb mRNA。它可能通過去磷酸化參與細(xì)胞調(diào)控。因此,PTEN可能與酪氨酸激酶競爭共同的底物,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Cleator等[18]報道約80%的三陰性乳腺癌表達PTEN,故這類患者可能對于輔助化療更敏感,生存率更高。

1991年人類首次從黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并克隆了第一個黑色素瘤相關(guān)抗原基因(melanoma associated antigen,MAGE)。NY-ESO-1抗原是近年發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤特異性抗原,屬于癌癥睪丸抗原(cancer-testis antigen,CTA)家族。Curigliano檢測了三陰性乳腺癌細(xì)胞MAGE-A及NY-ESO-1的表達率,分別為26%和18%,均顯著高于非三陰性乳腺癌組(P=0.04)。

3 三陰性乳腺癌的臨床特點

三陰性乳腺癌以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征,與其他類型相比,有著最差的總生存率和無病生存期[19];腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低,但肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生較早;局部復(fù)發(fā)率高,復(fù)發(fā)危險多發(fā)生在治療后的1～3年內(nèi),大多數(shù)患者在5年內(nèi)死亡[20]。在臨床病理學(xué)方面,三陰性乳腺癌擁有腫瘤直徑大、腫瘤細(xì)胞多存在中央壞死、有較高的增殖活性[21]。另外,MRI檢查通常發(fā)現(xiàn)約97%的三陰性乳腺癌為腫塊型病變[22]。

腫瘤細(xì)胞較早的轉(zhuǎn)移在三陰性乳腺癌患者中極為常見,主要表現(xiàn)為通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到肺、肝、腦等臟器。Heitz等[23]研究指出大約13%的三陰性乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,并且發(fā)生時間較早,多在發(fā)病后2年內(nèi)。2007年Kaplan發(fā)現(xiàn):盡管按照NCCN的方案進行治療,T1N0的三陰性乳腺癌患者在接受加倍劑量化療的情況下,其腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移率仍高于其他類型的乳腺癌患者2倍之多。盡管一些報道稱三陰性乳腺癌較其他類型乳腺對化療有更高的敏感性,但其預(yù)后仍然為最差。Hurvitz等[24]指出三陰性乳腺癌患者在術(shù)后早期對紫杉醇類及蒽環(huán)類化療藥物有較好的反應(yīng)性,但其后表現(xiàn)出了較短的無進展生存期,其主要原因在于三陰性乳腺癌具有較強的轉(zhuǎn)移浸潤性。Liedtke等[25]的研究表明:當(dāng)化療后腫瘤達到完全緩解時,三陰性乳腺癌組與非三陰性乳腺癌組的總體生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.24)。但如果腫瘤細(xì)胞仍有殘余時,兩組的總生存率有顯著差異,三陰性乳腺癌組遠(yuǎn)低于非三陰性乳腺癌組(P＜0.01)。該研究表明三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞具有更強的細(xì)胞增殖率,并且其導(dǎo)致死亡多發(fā)生在3年內(nèi)。而Miller等[26]指出進展期三陰性乳腺癌患者即使在接受包括貝伐單抗(bevacizumab)在內(nèi)的一線藥物治療后,其生存率最多也只有4個月。

4 三陰性乳腺癌的治療新進展

4.1 化療 Freedman等[27]指出:三陰性乳腺癌由于缺乏激素受體及HER2表達,故對內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療無明顯效果,且治療后局部放療效果不佳。故目前化療是主要治療手段。

Aogi等通過臨床藥物試驗后得出結(jié)論:作為西方公認(rèn)的有效化療方案,吉西他濱聯(lián)合紫杉醇類藥物化療對日本三陰性乳腺癌患者具有明確的治療效果。56例日本乳腺癌患者在接受吉西他濱聯(lián)合紫杉醇類藥物化療7.5個療程后,腫瘤細(xì)胞對藥物反應(yīng)率為35.7%,平均生存率為27.1個月。出現(xiàn)最常見的3種不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(82.1%)、白細(xì)胞減少癥(62.5%)以及ALT升高(14.3%)。

Carey等[28]分析不同類型乳腺癌患者對AC方案新輔助化療的療效,發(fā)現(xiàn)HER2(-)/ER(-)組乳腺癌對AC方案最為敏感,CR為 29%,PR為 56%,總有效率達85%。Torris等采用4個周期ECF方案序貫3個周期紫杉醇方案治療,30例三陰性乳腺癌患者,有效率為86%,其中PCR 40%。26例患者手術(shù)切除,2年無病生存率為87.5%。Wang等[29]的研究同樣證實三陰性乳腺癌患者對蒽環(huán)類及紫杉類方案的新輔助化療較敏感,部分能達到完全緩解。但對新輔助化療后不能達到完全緩解的患者則復(fù)發(fā)早、預(yù)后差。

Sirohi等[30]做了94例三陰性乳腺癌的臨床藥物試驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)含鉑化療方案可以提高三陰性乳腺癌患者的有效率。可能的原因是由于三陰性乳腺癌常伴有 BRCA1突變,而BRCA1的一個主要作用是參與雙聯(lián)DNA斷裂的修復(fù),BRCA1缺陷導(dǎo)致這種修復(fù)功能的缺失。因此,對導(dǎo)致DNA鏈間交聯(lián)的藥物如烷化劑、絲裂霉素C和鉑類敏感。Uhm等[31]回顧性地研究三陰性乳腺癌患者對含鉑化療方案的反應(yīng)性。約106例三陰性乳腺癌患者在接受1～2療程化療后其緩解率可達到39%,與其他類型乳腺癌無明顯差別。而其生存時間(19個月)與其他類型病例生存時間(50個月)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037)。這種差異與三陰性乳腺癌具有快速浸潤性生長及較強耐藥性的特點不無關(guān)系。

Pritchard等[32]指出考慮到三陰性乳腺癌具有較高復(fù)發(fā)及侵襲風(fēng)險,即使是瘤體小于1 cm的情況下,仍然推薦使用輔助化療。通常情況下較多使用大劑量蒽環(huán)類藥物,提高化療劑量強度。Tan和Reis-Filho[33]提出:盡管使用CM F方案可能可以改善三陰性乳腺癌的預(yù)后及生存期,但目前仍無試驗數(shù)據(jù)加以佐證。因此,對于蒽環(huán)類藥物和CMF方案誰更優(yōu)的爭論仍在繼續(xù)。

Gluzl等的研究將236例三陰性乳腺癌患者分為兩組:DD組接受C600M40F600方案化療4個療程,HD組接受E90C6002個療程+E90C3000三胺硫磷4002個療程。最后結(jié)果為:5年生存率,HD 62%,DD 41%(P=0.004);總生存率,HD 76%,DD 61%(P=0.007)。由此判斷提高化療藥物劑量及強度可能可以提高三陰性乳腺癌的化療效果。

4.2 分子靶向治療 腫瘤的分子靶向治療,是指在細(xì)胞分子水平上,針對已經(jīng)明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子,也可以是一個基因片段),來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物。藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點發(fā)生作用,通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),控制細(xì)胞基因表達的改變,從而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。由于三陰性乳腺癌細(xì)胞在激素受體及表皮生長因子方面均為陰性,目前,尚無靶向治療藥物大量應(yīng)用于臨床治療的報道。但由于大部分三陰性乳腺癌高表達EGFR,因此,EGFR抑制劑及其單克隆抗體聯(lián)合化療治療或許可以提高其療效。Tan和Swain[34]的臨床試驗結(jié)果表明夕妥昔單抗聯(lián)合化療治療EGFR過表達的三陰性乳腺癌可以提高其客觀有效率。而作為EGFR酪氨酸激酶常見抑制劑如Gefitinib,目前,尚無文獻報道證實其臨床治療效果。達沙替尼是 src通路的抑制劑,它能抑制 C-kit、bcl激酶,在臨床前研究中顯示出對三陰性乳腺癌的抑制作用。另外,舒尼替尼作為VEGFR、PDGFR、KIT等多種受體的酪氨酸激酶抑制劑,目前,已進行Ⅱ期臨床研究[35]。目前,貝伐單抗與紫杉醇聯(lián)合治療已被美國FDA批準(zhǔn)用于HER2陰性乳腺癌的一線治療方案[36]。

4.3 基因治療 隨著分子生物學(xué)及基因技術(shù)的飛速發(fā)展,近年來關(guān)于針對三陰性乳腺癌基因治療方面的報道開始出現(xiàn)。Telli和Ford[37]指出由于三陰性乳腺癌患者BRCA1基因存在突變,經(jīng)過針對基因轉(zhuǎn)導(dǎo)及突變機制的研究,可以尋找到治療三陰性乳腺癌的特殊靶點,通過基因修復(fù)或基因損傷的技術(shù)進行治療。但針對基因修復(fù)技術(shù)的臨床應(yīng)用,難以得到有用的實驗數(shù)據(jù)加以佐證。因此,目前更多的關(guān)于三陰性乳腺癌基因治療的報道,均為基因技術(shù)與化療相結(jié)合的內(nèi)容。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)是核酶的一種基本組成部分,作為DNA單鏈或雙鏈的傳感器,它在DNA損傷應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。Griffin和Curtin[38]報道由于化療藥物對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷導(dǎo)致核酶PARP大量激活,并促進了DNA修復(fù),因此,削弱了藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。而PARP抑制劑能有效阻斷PARP對DNA修復(fù)過程的介導(dǎo),從而增加腫瘤細(xì)胞對放療及烷基化試劑的敏感性。Hashimoto和 Tamura[39]對Ⅱ期三陰性乳腺癌患者使用PA RP抑制劑,并結(jié)合卡鉑和2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷的方法用于臨床治療。患者取得了更長的無進展生存時間。并且將該技術(shù)應(yīng)用于基底細(xì)胞樣型乳腺癌患者后同樣可以取得滿意效果。Curigliano報道目前已經(jīng)有針對三陰性乳腺癌治療的基因疫苗進入基礎(chǔ)研究階段,但尚無臨床應(yīng)用的報道。

5 結(jié) 語

三陰性乳腺癌作為乳腺癌的一種特殊亞型,擁有其獨一無二的分子學(xué)及臨床特性,在臨床治療過程中同樣具有一定的難度。目前,主要的研究方向集中在對三陰性乳腺癌的相關(guān)風(fēng)險因子、生物學(xué)活性等方面,而最終的目標(biāo)則是獲得有效的預(yù)防及治療指南。目前,作用于EGFR、VEGF及 PARP等生物靶向抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床或臨床實驗。隨著對相關(guān)治療靶點、腫瘤標(biāo)記物的研究逐步加深,相信可以設(shè)計出更多、更有效的治療方案,從而增加三陰性乳腺癌的臨床治療有效率,改善患者預(yù)后。

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