陳仕兵

(臨沂市沂水中心醫(yī)院血液科，山東 沂水 276400)

惡性血液病患者由于免疫功能缺陷和化療等因素極易發(fā)生各種感染。近年來，隨著高效廣譜抗生素應(yīng)用，細(xì)菌感染得到有效治療和預(yù)防的同時，真菌感染的發(fā)生率卻逐年升高[1]。而深部真菌感染是血液惡性腫瘤患者合并感染中危險程度最高的一種，其病死率可達(dá)60%以上[2]，已成為該類患者治療中的常見致死原因。由于其診斷與治療較困難，故采取有效的預(yù)防措施以降低真菌感染發(fā)生率是明智選擇。在眾多抗真菌藥物中，氟康唑用于預(yù)防的報道較多，但有藥敏試驗研究發(fā)現(xiàn)念珠菌特別是光滑念珠菌對氟康唑產(chǎn)生較明顯的耐藥性[3]。因此近年來伊曲康唑被日益廣泛地應(yīng)用于血液腫瘤患者真菌感染的治療，而用于預(yù)防的報道比較少。由于伊曲康唑口服液服用方便，效果肯定，因此，我們將伊曲康唑口服液用于預(yù)防血液腫瘤患者真菌感染，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 對象 選擇我院2008年5月至2010年10月收治的79例血液腫瘤患者，其中急性白血病28例，淋巴瘤23例，多發(fā)性骨髓瘤15例，慢性粒細(xì)胞性白血病2例，慢性淋巴細(xì)胞白血病3例，骨髓增生異常綜合征8例。全部病例診斷均經(jīng)臨床、實驗室檢查、骨髓涂片活檢及淋巴結(jié)活檢等檢查后符合相應(yīng)惡性血液疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。79例患者隨機(jī)分為兩組，預(yù)防用藥組41例(男23例，女18例)，年齡18～72歲，平均47歲，其中急性白血病15例，淋巴瘤11例，多發(fā)性骨髓瘤9例，慢性粒細(xì)胞性白血病1例，慢性淋巴細(xì)胞白血病2例，骨髓增生異常綜合征3例；對照組38例(男21例，女17例)，年齡18～71歲，平均46歲，其中急性白血病13例，淋巴瘤12例，多發(fā)性骨髓瘤6例，慢性粒細(xì)胞性白血病1例，慢性淋巴細(xì)胞白血病1例，骨髓增生異常綜合征5例。兩組患者年齡、性別、病種構(gòu)成、中性粒細(xì)胞最低計數(shù)及減少持續(xù)時間無差別。

1.2 方法 預(yù)防用藥組患者于化療結(jié)束后第1 d開始口服伊曲康唑口服液(商品名斯皮仁諾，系西安揚森制藥有限公司生產(chǎn))，劑量為300 mg/d，分兩次服用，至中性粒細(xì)胞計數(shù)大于2.0×109/L時停用。在用藥期間視情況聯(lián)合應(yīng)用抗生素、細(xì)胞因子、輸血制品等支持治療。對照組患者除常規(guī)應(yīng)用抗生素、細(xì)胞因子、輸血制品等支持治療外，不接受任何預(yù)防性抗真菌藥物治療，直至出現(xiàn)發(fā)熱或其他突發(fā)性真菌感染(Out breakingfungal infection，指發(fā)生基線狀態(tài)所沒有的真菌感染)，此時患者可接受抗真菌藥物治療。

對所有病例密切觀察其臨床癥狀和體征變化，治療期間每周行血液、痰液、咽拭和尿液的細(xì)菌和真菌培養(yǎng)。監(jiān)測肝、腎功能，電解質(zhì)以及心電圖的變化，必要時行胸片、CT等輔助檢查。

1.3 真菌感染的診斷 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、真菌學(xué)涂片鏡檢和培養(yǎng)結(jié)果以及胸片、CT等輔助檢查來確診真菌感染。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中國侵襲性真菌感染工作組修訂的血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版)[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 利用SPSS11.0統(tǒng)計軟件將全部數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者真菌感染情況的比較 41例服用伊曲康唑口服液預(yù)防真菌感染的患者中，1例患者出現(xiàn)痰涂片查到酵母樣菌，但痰培養(yǎng)陰性，感染率為2.4%；而對照組38例中，9例發(fā)生深部真菌感染(包括2例肺部曲霉菌感染，1例肺部新型隱球菌感染，1例肺部白色念珠菌，2兩例光滑念珠菌敗血癥，2例腸道酵母菌，1例泌尿道酵母菌感染)，感染率為23.7%。明顯高于預(yù)防用藥組(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組患者深部真菌感染情況(例)

2.2 伊曲康唑口服液的不良反應(yīng) 41例服用伊曲康唑口服液的患者在服藥期間，有3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)，未影響治療進(jìn)行；1例出現(xiàn)腹瀉，4例出現(xiàn)惡心、食欲減退等輕度消化道反應(yīng)。無一例患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(嚴(yán)重肝、腎功能損害或過敏反應(yīng)等)而導(dǎo)致該藥的停用，說明患者對伊曲康唑口服液的耐受性良好。

3 討論

近年來，由于廣譜抗生素的應(yīng)用等原因，深部真菌感染發(fā)病率越來越高，已成為腫瘤患者早期死亡的重要原因，血液腫瘤患者更是如此。由于深部真菌感染后診斷困難，治療難度大、費用高、死亡率高，因此預(yù)防深部真菌感染已成為臨床高度關(guān)注的問題。真菌感染的預(yù)防措施主要包括環(huán)境消毒和個人防護(hù)以及應(yīng)用免疫增強(qiáng)藥物和預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物等。其中藥物預(yù)防近年來越來越受到重視。以往用氟康唑預(yù)防血液病患者的真菌感染報道較多[6]，但該藥物對曲霉菌和非白念珠菌(例如光滑和克柔念珠菌等)抗菌效果差，且耐藥菌株逐年上升[3]。因此，有必要探索新型預(yù)防真菌感染藥物。

伊曲康唑美國強(qiáng)生公司研制合成的二氧戊環(huán)三唑類藥物，是替代兩性霉素B治療侵入性曲霉菌病的新藥，唑類抗真菌藥的共同機(jī)制是通過抑制真菌細(xì)胞色素p450去甲基酶而引起羊毛固醇的積聚以及麥角固醇的缺乏，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜功能障礙而發(fā)揮抗真菌作用?？诜褐苿┳鳛橐环N新型三唑類廣譜抗真菌藥通過羥丙基-β-環(huán)糊精與伊曲康唑交聯(lián)，使脂溶性的伊曲康唑能溶于水，從而使其口服吸收良好且服用方便。伊曲康唑口服液對念珠菌屬、曲霉菌屬等血液腫瘤患者常見的真菌感染均有效[7]。因此，我們將伊曲康唑口服液用于預(yù)防血液腫瘤患者深部真菌感染，其預(yù)防作用療效確切，僅有1例發(fā)生痰涂片酵母菌陽性，真菌感染率僅為2.4%，明顯低于對照組(真菌感染率為23.7%)。說明伊曲康唑口服液對預(yù)防血液腫瘤患者并發(fā)致死率較高的深部真菌感染的發(fā)生具有良好的效果。在用藥過程中，41例患者有3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)，未影響治療進(jìn)行；1例出現(xiàn)腹瀉、4例出現(xiàn)惡心、食欲減退等輕度消化道反應(yīng)。無一例患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(嚴(yán)重肝、腎功能損害或過敏反應(yīng)等)而導(dǎo)致該藥的停用。說明患者對伊曲康唑口服液的耐受性良好。

綜上所述，伊曲康唑口服液是預(yù)防血液腫瘤患者深部真菌感染的有效藥物，其服用方便、安全、作用肯定，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[5]中華內(nèi)科雜志編輯委員會.血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46:607-610.

[6] Sheehan DJ,Hitchcock CA,Sibley CM.Current and emerging azole antifungal agents[J].Clin Microbiol Rev,1999,12:40-79.

[7]王朝霞.抗真菌藥物的分類及其作用機(jī)制[J].中國實用兒科雜志,2010,5(8):592-596.