苗愛東 王彥宗 闞秀燕 楊 靜

（北京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗所，北京 100071）

固體藥物制劑的體外溶出度測定是評價一種藥物不同品種、不同廠家、不同批次間質(zhì)量差異的重要方法。藥物體外溶出度試驗與體內(nèi)生物利用度試驗相比，具有簡便、可控、準確、易重復(fù)等特點。美國FDA關(guān)于《口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》推薦使用相似因子法評價制劑溶出度的相似性，以確定受試制劑與參比制劑間溶出度的異同[1]。

1 藥物溶出曲線相似性比較原理[2]

簡單的模型非依賴性方法采用差異因子f1和相似因子f2比較溶出曲線。差異因子f1是計算在每一時間點兩個曲線差異的百分率（%），是兩條曲線相對誤差的衡量參數(shù)。公式（1）中Rt和Tt分別代表參比制劑和受試制劑在時間 t 的釋放度，n為時間點的個數(shù)。

相似因子f2為對偏差的平方和的平方根的倒數(shù)進行對數(shù)轉(zhuǎn)換，為兩條曲線溶出百分率（%）相似性的衡量參數(shù)。

公式（2）中Rt和Tt分別代表參比制劑和受試制劑在時間 t 的釋放度，n為時間點的個數(shù)。

分析測定差異因子f1和相似因子f2的具體步驟如下：

圖1 藥物溶出曲線相似性比較

（1）在完全一致的條件下測定受試制劑和參比制劑的溶出曲線（各1 2個單位）。

（2）根據(jù)每一個時間點兩條溶出曲線的平均溶出度值（溶出曲線的第一個點的變異系數(shù)應(yīng)不超過20%且其他所有的溶出點的變異系數(shù)不能超過10%），應(yīng)用上述公式分別計算出差異因子f1和相似因子f2值。

（3）對于溶出相似的曲線，差異因子f1值應(yīng)接近0，相似因子f2值應(yīng)接近100。一般情況下，差異因子f1值≤15且相似因子f2值≥50，則認為兩條溶出曲線相似，反之，則認為不相似。

由于這兩個公式都不算太復(fù)雜，因此完全可以利用Excel 2010強大的數(shù)據(jù)處理功能來計算。

2 溶出曲線相似性計算方法

2.1 藥物溶出度均值和RSD值的計算

選定“A 1 5”單元格，輸入“均值”；選定“B 1 5”單元格，在單元格中輸入公式“=Average(B3:B14)”，確定后即可完成參比制劑1 0分鐘點溶出度均值的計算。選定“A 1 6”單元格，輸入“RSD（%）”；選定“B16”單元格，在單元格中輸入公式“=100*STDEV (B3:B14)/B15”，確定后即可完成參比制劑10分鐘點溶出度RSD值計算。選定“B15:B16”單元格，將鼠標移至“B16”單元格右下角，當(dāng)出現(xiàn)一十字形“句柄”時，按下鼠標左鍵拖動“句柄”至“M 16”單元格，即可完成參比制劑和受試制劑各時間點溶出度均值和RSD值的計算。見圖1。

2.2 藥物溶出曲線和三維柱形圖的繪制

按下“C t r l”鍵，分別點擊鼠標左鍵并拖動選定“B 2：G2”、“B15：G15”和“H15:M 15”單元格，在窗口的菜單欄依次點擊鼠標左鍵選擇“插入”→“折線圖”→“帶數(shù)據(jù)折線的標記圖” 即可生成一幅二維曲線圖，以鼠標左鍵點擊工具欄“選擇數(shù)據(jù)”按鈕，出現(xiàn)“選擇數(shù)據(jù)源”對話框，在“圖例項（系列）”下選擇“系列1”，點“刪除”按鈕；接下來選擇“系列2”，點“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對話框，在“系列名稱”后輸入“參比制劑”，點“確定”；再選“系列3”，點“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對話框，在“系列名稱”后輸入“受試制劑”，點“確定”；在“水平（分類）軸標簽”下選“編輯”按鈕，出現(xiàn)“軸標簽”對話框，在“軸標區(qū)域”項輸入“=計算！$B$2:$G$2”，點“確定”，回到“選擇數(shù)據(jù)源”對話框，選擇“確定”后即可繪制出藥物溶出曲線。見圖2。

與上述繪制藥物溶出曲線的操作過程類似，按下“Ctrl”鍵，分別點擊鼠標左鍵并拖動選定“B 2：G 2”“B 15：G 15”和“H 15: M 15”單元格，在窗口的菜單欄依次點擊鼠標左鍵選擇“插入”→“柱形圖”→“三維簇狀柱形圖”即可生成一幅三維柱形圖，以鼠標左鍵點擊工具欄“選擇數(shù)據(jù)”按鈕，出現(xiàn)“選擇數(shù)據(jù)源”對話框，在“圖例項（系列）”下選擇“系列1”，點“刪除”按鈕；接下來選擇“系列2”，點“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對話框，在“系列名稱”后輸入“參比制劑”，點“確定”；再選“系列3”，點“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對話框，在“系列名稱”后輸入“受試制劑”，點“確定”；在“水平（分類）軸標簽”下選“編輯”按鈕，出現(xiàn)“軸標簽”對話框，在“軸標區(qū)域”項輸入“=計算！$B$2:$G$2”，點“確定”，回到“選擇數(shù)據(jù)源”對話框，選擇“確定”后即可繪制出藥物溶出三維柱形圖。見圖2。

圖2 藥物溶出曲線和三維柱形圖

2.3 差異因子f1的計算

選定“A 1 7”單元格，輸入“f1值”；選定“B 1 7”單元格，在單元格中輸入公式“=100*SUM(ABS (B15:G15-$H15:$M 15))/SUM ($B15:$G15)”，確定后即可完成參比制劑和受試制劑差異因子（f1）的計算。見圖1。

2.4 相似因子f2的計算

選定“A 18”單元格，輸入“f2值”；選定“B 18”單元格，在單元格中輸入公式“=50*LOG10(100* (1+(1/6)*SUMXMY 2(B15: G15，$H 15:$M 15)) ^(-0.5))”，確定后即可完成參比制劑和受試制劑相似因子（f2）的計算。見圖1。

3 小結(jié)

Excel 2010 是微軟公司 Office2010 辦公系統(tǒng)組件之一，內(nèi)含了豐富的函數(shù)和公式編輯功能，可進行各種數(shù)據(jù)的處理、統(tǒng)計分析和專業(yè)圖表的繪制，實現(xiàn)了圖、文和表三者的完美結(jié)合?？深A(yù)先將設(shè)計好的電子表格保存為Excel 2010 的模板，使用時只需調(diào)出模板輸入或粘貼相關(guān)的溶出實驗數(shù)據(jù)即可完成計算和圖形繪制。同時還可以通過繪制出的點折線圖或柱形圖直觀地判斷溶出曲線間的差異性或相似性。

用Excel 2010 計算固體藥物溶出曲線的差異因子f1和相似因子f2，具有方法簡單、計算迅速、結(jié)果準確、可靠等特點，便于推廣使用。

[1] Center for Drug Evaluation and Research FDA. Guidance for industry bioavailability and bioequivalences studies for orally adm inistered drug products[S]. General Considerations，1999: 10-14.

[2] 謝沐風(fēng).改善溶出度評價方法，提高固體藥物制劑水平[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（7）：447-451.