李姍霓 孫麗瑩 朱志軍 朱理瑋

肝移植后丙肝病毒（HCV）的復(fù)發(fā)是移植受者再移植及死亡的最普遍原因。HCV是肝移植受者重要的致病微生物，HCV感染與肝移植術(shù)后肝腎功能減退、急慢性排斥及移植受者生存率等密切相關(guān)已是共識。但影響丙型肝炎復(fù)發(fā)和進(jìn)展的因素仍未明確。本研究對2006年4月—2009年11月于天津市第一中心醫(yī)院行同種異體肝移植術(shù)的44例丙肝患者的資料進(jìn)行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本 組44例中男37例，女7例，年齡39~76歲，平均（57.84±0.17）歲，隨訪時間為3~42個月，分別于術(shù)前和術(shù)后定期檢測HCV RNA水平，并進(jìn)行肝穿活檢病理檢查，病理報告為丙肝病毒活動者通過基因測序進(jìn)一步鑒別。肝移植后HCV再感染和HCV復(fù)燃均通過術(shù)前、術(shù)后HCV基因序列分析進(jìn)行鑒定，手術(shù)前后基因型一致者視為HCV復(fù)發(fā)。

1.2 方法 術(shù) 后12例同時進(jìn)行皮下注射135 μg或180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）抗病毒治療，每周1次，治療后4周及12周，病毒轉(zhuǎn)陰后24周以及停藥后24周檢測HCV RNA水平、肝功能及血常規(guī)。所有患者監(jiān)測免疫抑制劑他克莫司（FK506）血藥濃度，21例患者術(shù)后1周內(nèi)監(jiān)測了HCV RNA的復(fù)制水平，分析年齡、合并巨細(xì)胞病毒感染等因素對肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采 用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x ±s表示，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)或確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCV復(fù)發(fā) 術(shù)后44例中有31例（70.46%）病理檢查和基因測序證實(shí)HCV復(fù)發(fā)。其中術(shù)前HCV病毒復(fù)制陽性者25例，術(shù)后有20例（80.00%）復(fù)發(fā)；術(shù)前HCV病毒復(fù)制陰性者19例，術(shù)后復(fù)發(fā)11例，2組復(fù)發(fā)情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）。術(shù)前25例HCV復(fù)制陽性患者中病毒載量>104/mL者16例，術(shù)后15例復(fù)發(fā)，術(shù)前病毒復(fù)制低載量≤104/mL者9例，術(shù)后5例復(fù)發(fā)，2組復(fù)發(fā)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。在術(shù)后1周內(nèi)監(jiān)測了HCV RNA的復(fù)制水平的21例患者中有13例在術(shù)后1周內(nèi)復(fù)發(fā)（61.91%），有7例術(shù)后1個月內(nèi)復(fù)發(fā)（33.33%），1例術(shù)后復(fù)發(fā)時間在1個月以后（4.76%）。<65歲者共33例，術(shù)后復(fù)發(fā)22例（66.67%），≥65歲者共11例，術(shù)后復(fù)發(fā)9例，2組復(fù)發(fā)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）。

2.2 派羅欣抗病毒治療結(jié)果 派羅欣治療后12例主要不良反應(yīng)是血細(xì)胞減少，患者除肌肉酸痛、發(fā)燒等癥狀外，未見其他明顯藥物不良反應(yīng)，耐受良好，其中10例經(jīng)治療后HCV病毒復(fù)制轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰時間在用藥后2~48周，有2例用藥時間超過39周，但仍未轉(zhuǎn)陰。

2.3 巨細(xì)胞病毒感染 有1例術(shù)后2周時就出現(xiàn)了HCV復(fù)發(fā)，術(shù)后4個月時出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染，本組患者未見巨細(xì)胞病毒感染對丙肝復(fù)發(fā)的影響。

2.4 免疫抑制劑的使用 早期FK506質(zhì)量濃度維持較低組（<6 μg/L）丙肝復(fù)發(fā)率為 73.07%（19/26），其中術(shù)前病毒復(fù)制陽性19例，復(fù)發(fā)15例；術(shù)前病毒復(fù)制陰性7例，復(fù)發(fā)4例。早期FK506質(zhì)量濃度維持較高組（>10 μg/L）8例，丙肝復(fù)發(fā)率為62.5%（5/8），其中術(shù)前病毒復(fù)制陽性7例，復(fù)發(fā)5例；術(shù)前病毒復(fù)制陰性者1例術(shù)后無復(fù)發(fā)。早期質(zhì)量濃度在6~10 μg/L組丙肝復(fù)發(fā)率為70%（7/10）。肝移植術(shù)后早期FK質(zhì)量濃度較高組與較低組丙肝的復(fù)發(fā)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.54）。

3 討論

肝移植受者的丙肝復(fù)發(fā)較普遍，會導(dǎo)致5~10年內(nèi)20%~30%的患者進(jìn)展為肝硬化[1]。因HCV病毒復(fù)發(fā)導(dǎo)致肝硬化的死亡增長率達(dá)23%，5年內(nèi)移植物失功率較其他原發(fā)病患者高達(dá)30%[2]。但移植受者HCV病毒致病的影響因素仍然沒有證實(shí)。Saraf等[3]研究認(rèn)為肝移植術(shù)后9 d是丙肝病毒復(fù)制高發(fā)期。Samuel等[4]在55例丙肝移植術(shù)后20 d以內(nèi)的活體標(biāo)本中檢測到37%HCV抗原，術(shù)后21 d~6個月檢出率達(dá)90%。天津市第一中心醫(yī)院移植中心患者術(shù)后1周丙肝復(fù)發(fā)率為61.91%,術(shù)后1個月復(fù)發(fā)情況為95.24%，與上述研究結(jié)果相近。Ciccorossi等[5]研究報道，術(shù)后早期高病毒載量和術(shù)后復(fù)發(fā)緊密相關(guān)，術(shù)后7 d病毒載量>2.5×105/mL，且與術(shù)后5年內(nèi)丙肝進(jìn)展和肝硬化程度相關(guān)；高HCV病毒血癥肝移植術(shù)后再感染率>90%，而低HCV再感染風(fēng)險較低。有報道認(rèn)為，肝移植后丙肝復(fù)發(fā)的主要影響因素是高病毒載量>106/mL[6]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前HCV病毒復(fù)制陽性較陰性者復(fù)發(fā)情況高，術(shù)前病毒復(fù)制高載量者復(fù)發(fā)情況比低載量高，與上述結(jié)論相近。

干擾素和利巴韋林治療肝移植術(shù)后HCV病毒感染的持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR）在10%~30%，用派羅欣和利巴韋林治療SVR可以達(dá)到25%~45%[7]。本研究顯示，派羅欣抗病毒治療的陰轉(zhuǎn)率為10/12，因此，筆者認(rèn)為采取抗病毒治療可以降低丙肝的復(fù)發(fā)率,減緩肝纖維化甚至肝硬化進(jìn)程。Ciccorossi等[5]研究認(rèn)為,年齡大于60歲與術(shù)后5年內(nèi)丙肝的進(jìn)展和肝硬化存在關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，65歲以上較65歲以下的復(fù)發(fā)情況高，證實(shí)了高齡受者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較大。國外有報道認(rèn)為合并巨細(xì)胞病毒感染時丙肝復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，但本組未見巨細(xì)胞病毒感染患者。Henry等[8]認(rèn)為，加激素的免疫抑制方案以及使用激素沖擊會導(dǎo)致丙肝的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。而Wietz?ke-Braun等[9]研究認(rèn)為術(shù)后非激素免疫抑制方案不會增加術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險，也沒有發(fā)展成嚴(yán)重的慢性肝病，建議使用非激素方案。雖然較低的FK506劑量且無激素或小劑量激素會增加排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，但本組患者中沒有排斥反應(yīng)的發(fā)生，而且僅2例未使用激素，因此關(guān)于免疫抑制劑的合理用量有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。

綜上所述，筆者認(rèn)為合理的干擾素抗病毒治療以降低HCV病毒復(fù)制水平，輔以維持合適的免疫抑制劑濃度可降低肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)的風(fēng)險，減緩肝纖維化進(jìn)程，有效降低肝移植后丙型肝炎的復(fù)發(fā)率。

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