張玉琪

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100)

妊娠高血壓綜合征(簡稱妊高征) 是妊娠期常見的特有疾病，也是引起孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。在治療期間所用藥物的安全性對于臨床合理用藥、提高治愈率、降低胎兒死亡率至關(guān)重要。

1 妊高征的發(fā)病機(jī)理

妊高征常發(fā)生于妊娠20周與產(chǎn)后2周，發(fā)病率約占所有孕婦的5%。其以高血壓(血壓≥140/90 mmHg) 及尿蛋白為主要表現(xiàn),可伴有水腫, 病情嚴(yán)重者會產(chǎn)生頭痛、視力模糊、上腹痛等癥狀，若不適當(dāng)治療，可能會引起抽搐、昏迷。目前國內(nèi)外統(tǒng)一將妊娠期高血壓疾病分為妊娠期高血壓、子癇前期高血壓、子癇高血壓、慢性高血壓合并子癇前期、慢性高血壓合并妊娠5類[1]。

國內(nèi)外學(xué)者對妊高征的病因尚不明確。目前許多報(bào)道認(rèn)為妊娠期高血壓疾病具遺傳特征,以母系遺傳為主。一氧化氮合成的減少、高雄激素血癥也是妊高征發(fā)生的因素。

2 妊高征的藥物治療

妊高征的治療目的是盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生，防止輕度妊高征向重度妊高征及子癇發(fā)展，降低孕婦及圍生兒的死亡率。其治療原則是以鎮(zhèn)靜、解痙、降壓為主, 選擇適當(dāng)時機(jī)終止妊娠。但一些藥物在治療妊高征的同時, 也可以影響胎兒。

2.1解痙治療

2.1.1硫酸鎂 硫酸鎂是治療中、重度妊高征首選的解痙藥物。1906年, Horn在德國首次將其應(yīng)用于控制妊高征并取得滿意療效，此后在世界大部分地區(qū)得以應(yīng)用[2，3]。

硫酸鎂防止和控制子癇發(fā)作的作用機(jī)理可能是擴(kuò)張血管(尤其腦血管) 和神經(jīng)細(xì)胞鈣通道阻滯等綜合因素的結(jié)果[4]。應(yīng)用硫酸鎂治療妊高征時,血鎂濃度升高,抑制神經(jīng)肌肉接頭處運(yùn)動神經(jīng)終板乙酰膽堿釋放,阻斷神經(jīng)肌肉間的傳導(dǎo),從而使骨骼肌松弛。大劑量硫酸鎂還可產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，顯著擴(kuò)張妊高征患者大腦中動脈遠(yuǎn)端血管,解除血管痙攣,改善血液灌注,防止腦組織的缺血性損傷。另外,硫酸鎂可迅速擴(kuò)張視網(wǎng)膜小動脈,增加視網(wǎng)膜血流量。

使用方法[5]:可靜脈推注、滴注、肌肉注射，總量≤30 g/24 h。①肌注: 25%硫酸鎂20 ml深部肌肉注射，注射前1%普魯卡因5 ml局部麻醉，可以減輕疼痛，6～8 h重復(fù)1次;②靜脈滴注: 25%硫酸鎂20 ml溶于5%葡萄糖液100 ml中靜滴, 20～60 min滴完,以后每小時100 ml溶液中含硫酸鎂1～1.5 g速度維持；③靜脈注射:硫酸鎂的首次負(fù)荷劑量為2.5～4 g，用25%葡萄糖注射液20 ml稀釋后5 min內(nèi)緩慢靜脈注射，總劑量以不超過10 g為宜,注射速度<1 g/min。

需要注意的是硫酸鎂的治療劑量與中毒劑量十分接近。當(dāng)血清鎂離子為2～3.5 mmol/L時為治療濃度,達(dá)到5 mmol/L為中毒濃度，表現(xiàn)膝反射消失，至6 mmol/L時呼吸抑制, 繼而發(fā)生呼吸停止。所以在每次用藥前要仔細(xì)檢查，如膝反射消失, 呼吸頻率少于12次/min, 或4 h尿量少于100 ml,均應(yīng)停止用藥[6]。如出現(xiàn)呼吸抑制、心律紊亂等中毒癥狀時, 立即靜推葡萄糖酸鈣解毒。

2.1.2抗膽堿藥物 對呼吸困難，頻繁抽搐者可用山莨菪堿10～20 mg肌注，1次/6 h，或20～50 mg加于10%葡萄糖500 ml中靜滴[7]。

馬桂霞等[8]觀察了東莨菪堿治療妊娠高血壓綜合征的療效。對250 例患者用藥后的血壓、蛋白尿、水腫、眼底血管、紅細(xì)胞壓積、抽搐、甲皺微循環(huán)等癥狀改變進(jìn)行了臨床觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn),用藥后妊娠高血壓綜合征的一系列臨床癥狀均有不同程度減輕或消失。其主要原因是,東莨菪堿可以緩解血管平滑肌痙攣, 降低血液黏滯度, 疏通微循環(huán), 改善組織缺氧, 從而達(dá)到解痙、降壓、利尿、消腫的作用。

2.2鎮(zhèn)靜治療

2.2.1地西泮 地西泮(安定)有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜及抗驚厥作用,可用于子癇或有劇烈頭痛嘔吐癥狀即將抽搐的先兆子癇患者。但地西泮排泄慢, 易于通過胎盤, 并在胎兒循環(huán)系統(tǒng)中有積聚作用,孕晚期或分娩期應(yīng)用地西泮可出現(xiàn)胎心變異消失,胎動減少。臨產(chǎn)后肌注或靜注30 mg以上的地西泮可造成新生兒Apgar低評分、呼吸抑制、肌張力低等嬰兒松弛綜合征和高膽紅素血癥[9]。

2.2.2苯巴比妥 苯巴比妥(魯米那)具有鎮(zhèn)靜、催眠作用, 一般妊高征均可用此藥, 劑量為口服30 mg/次, 3次/d, 必要時可以肌肉注射0.1 g。

2.2.3冬眠合劑 氯丙嗪50 mg、異丙嗪50 mg、杜冷丁100 mg加于10%葡萄糖液中靜滴。該藥有鎮(zhèn)靜、解痙、改善微循環(huán)的作用，有利于控制子癇或使先兆子癇患者的癥狀明顯減輕而進(jìn)入睡眠狀態(tài), 所以重癥妊高征患者常用冬眠合劑。但因其降壓作用明顯, 有可能使腎及胎盤血流量降低，損害肝臟，產(chǎn)生體位性低血壓等，對已伴有肝功能損害者應(yīng)慎用。

2.3降壓治療 在妊高征的治療中， 控制血壓為一重要環(huán)節(jié)。目前各國藥物治療的血壓界值標(biāo)準(zhǔn)為：加拿大、澳大利亞和美國分別為≥140/90、≥160/90及≥160/105 mmHg。輕度妊高征可考慮非藥物的一般治療，如左側(cè)臥位休息，飲食上給予高蛋白、高維生素、低脂肪、低碳水化合物、低鈉鹽飲食等。如≥140/100 mmHg,則應(yīng)考慮藥物治療[10]。但孕期為特殊時期， 在選擇降壓藥時除應(yīng)注意其降壓效果外， 還須考慮不影響子宮胎盤灌流量， 對胎兒生長發(fā)育無害的因素。

2.3.1β受體阻滯劑 α及β腎上腺素能受體阻滯劑不影響子宮胎盤循環(huán), 已廣泛用于妊高征的治療。普萘洛爾(心得安)治療后低體重兒和低血糖兒發(fā)生率高，嬰兒存活率低；用阿替洛爾治療可引起臍血流減少，胎兒體重下降，故應(yīng)慎用；應(yīng)用拉貝洛爾、美多心安和心得樂治療均未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用。

拉貝洛爾兼有α受體阻斷作用, 因?qū)μケP血流無不良影響,對孕婦和胎兒心率無影響,不會影響妊娠后期子宮收縮，應(yīng)用比較安全，并且降壓效果顯著[11]，可用于治療中、重度妊高征及高血壓危象。

陸焱等[12]觀察52例妊娠期高血壓急癥病人接受靜脈滴注拉貝洛爾治療，給藥方式從小劑量0.2 mg/min 開始,持續(xù)靜點(diǎn), 緩慢加量,2 mg/min可到達(dá)理想血壓。治療前后患者血糖、胎兒臍血流無明顯改變, 胎心監(jiān)護(hù)有所改善。

2.3.2鈣拮抗劑 該類藥具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用, 降壓效果迅速, 還有抑制子宮收縮作用, 對伴有子宮收縮的高血壓患者較為理想。

硝苯地平具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用，可有效降低內(nèi)皮素1對臍靜脈、臍動脈的異常血管收縮作用, 降低妊高征患者血小板的血栓素A2的合成，可明顯降低妊娠母體血壓、擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán), 但不減少子宮-胎盤血流灌注, 對圍產(chǎn)結(jié)局有較滿意療效。

郭紅仙等[13]對硝苯地平治療妊高征時產(chǎn)婦分娩臍靜脈進(jìn)行血?dú)夥治觯Y(jié)果顯示硝苯地平治療妊高征時不干擾胎兒正常生理代謝, 無明顯低氧血癥和酸血癥發(fā)生，治療組較單純臥床組臍靜脈血?dú)庥忻黠@改善。因此，對輕、中度妊高征產(chǎn)前給予硝苯地平治療, 有助于改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。佩爾地平能改善胎盤缺血, 改善臍動脈供血, 對血管內(nèi)皮損傷有一定的修復(fù)作用,對胎兒宮內(nèi)缺氧有治療作用[14]。

2.3.3肼苯噠嗪 控制嚴(yán)重高血壓首選的藥物, 常用5～10 mg, 15～20 min靜脈推注, 最大劑量30 mg, 或10～20 mg, 2～3次/d口服，或40 mg加5%葡萄糖500 ml靜脈滴注, 妊娠期高血壓心臟病心力衰竭者不宜使用。

2.3.4硝酸甘油 硝酸甘油是一種低分子物質(zhì),可與體內(nèi)半胱氨酸和谷胱甘肽等含硫基的物質(zhì)結(jié)合, 自行分解后釋放出一氧化氮，直接作用于血管平滑肌, 引起血管平滑肌松弛，降低胎兒胎盤循環(huán)阻力及降血壓，改善妊高征患者的病理狀態(tài)，對妊高征引起的胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩有治療作用，是搶救妊高征心衰的有效藥物之一。硝酸甘油可通過胎盤, 但對胎兒無不良作用, 亦不影響子宮血流量、子宮收縮和產(chǎn)程, 不抑制胎兒呼吸[15]。用法為舌下含服0.3～0.6 mg, 起效快, 作用時間短，或10～20 mg加5%葡萄糖250 ml靜脈滴注, 根據(jù)血壓調(diào)整滴速。

2.3.5甲基多巴 甲基多巴作用機(jī)理為興奮血管運(yùn)動中樞的α受體, 從而抑制外周交感神經(jīng)而降壓，對腎血流量、胎盤血流量一般不產(chǎn)生影響,多用于中、重度妊高征的治療，口服可緩慢降壓或維持降壓,應(yīng)用時多從小劑量開始，250 mg/次，3次/d，2～3 h達(dá)峰濃度，半衰期為2 h。

孕期應(yīng)慎用血管緊張素酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和利血平等降壓藥，因上述藥物可降低胎盤灌注量, 也有引起羊水過少、新生兒嚴(yán)重腎功能不全的報(bào)道。另外，利尿劑會使血容量減少, 加重水及電解質(zhì)紊亂, 故僅適用于腦水腫、肺水腫及全身嚴(yán)重水腫或改善血容量后的尿少患者謹(jǐn)慎地小劑量使用。

2.4擴(kuò)容治療 低血容量的加重是重度妊高征的主要病理變化之一，由于灌注不良、組織缺氧、酸中毒、血液淤滯、紅細(xì)胞變形力下降、血小板聚集力明顯增加， 使血液黏稠度進(jìn)一步升高。擴(kuò)容治療可以改善微循環(huán)灌注, 防止和降低圍產(chǎn)兒死亡率。擴(kuò)容劑以白蛋白效果最佳，一般用低分子右旋糖酐500ml靜脈滴注。擴(kuò)容時應(yīng)嚴(yán)密觀察, 防止心臟負(fù)荷過重而發(fā)生心衰和肺水腫。

3 藥物預(yù)防妊高征

缺鈣、脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致妊高征的重要原因。血鈣低使鈣離子跨膜內(nèi)流，激活腺苷酸環(huán)化酶致平滑肌細(xì)胞胞漿鈣離子濃度增加,引起血壓升高。孕期補(bǔ)鈣能逆轉(zhuǎn)這一病理過程,降低妊高征發(fā)生率。子癇前期孕婦體內(nèi)存在血栓素和前列環(huán)素失衡。小劑量阿司匹林可以抑制血小板環(huán)氧化酶,降低血栓素水平,減少子癇前期的發(fā)生。

妊高征患者體內(nèi)存在著脂質(zhì)代謝的紊亂。維生素E作為抗氧化劑可有效防止脂質(zhì)過氧化,對生物膜的過氧化損傷有很強(qiáng)的保護(hù)作用,從而使血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷。有研究證實(shí),鈣劑、小劑量阿司匹林及維生素E可有效降低妊娠高血壓疾病的發(fā)生率[16]。

4 結(jié)語

孕產(chǎn)期是婦女的特殊生理時期，易出現(xiàn)緊張、急躁、憂慮等情緒，致使神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，引起全身小血管收縮，導(dǎo)致妊高征的發(fā)生。有報(bào)道在妊高征臨床癥狀出現(xiàn)之前，已出現(xiàn)異常的血流動力學(xué)改變，胎盤缺血、缺氧病變已經(jīng)存在[17]。因此，在妊高征發(fā)病前，采取有效的預(yù)防和藥物治療干預(yù)措施，以及適當(dāng)健康教育可能會減少妊高征的發(fā)生。

1 楊曉慧,盧新政,張宏秀.妊娠期高血壓疾病.中華高血壓雜志，2009,17(11):1049

2 Cifkova R. Hypertension in pregnancy .Vnitr Lek,2006,52:263

3 黃荷鳳.高危妊娠.北京:人民軍醫(yī)出版社，2003:274

4 馮秀坤,羅永榮,鄧智先.硫酸鎂靜脈給藥治療妊娠高血壓綜合征. 中國計(jì)劃生育學(xué)雜志,2007,6:381

5 蘇云.妊娠高血壓綜合征的診治進(jìn)展.華夏醫(yī)學(xué),2005,18(5):880

6 戴鐘英. 妊高征的治療進(jìn)展.中國全科醫(yī)學(xué),2003,9(6):714

7 王國梅,孔衛(wèi)京.妊高征的藥物治療.基層醫(yī)學(xué)論壇,2004,8(1):71

8 馬桂霞,常際平,劉東梅.東莨菪堿治療妊高征250 例療效觀察.中原醫(yī)刊,2006 ,33 (4) :75

9 游澤山,李國墚. 妊高征及其治療藥物對圍生兒的影響.中國全科醫(yī)學(xué),2003,9(6):716

10 Podymow T , August P. Hypertension in pregnancy.Adv Chronic Kidney Dis,2007,14:178

11 Elatrous S,Nouira S,Ouanes Besbes L,etal.Short-term treatment of severe hypertension of pregnancy:prospective comparison of nicardipine and labetalol.Intensive Care Med,2002, 28(9):1281

12 阮焱,翟桂榮,王琪.拉貝洛爾治療妊娠期高血壓及其對孕婦、胎兒的影響.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(12):2360

13 郭紅仙,王洪禮,劉瑞霞,等.硝苯地平治療妊高征對臍靜脈血?dú)庥绊? 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2003,23(11):687

14 劉征麗,陳必良,王西林,等.佩爾地平治療妊高征對胎兒的安全性觀察.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2002,23(6):552

15 劉汛芳. 硝酸甘油治療妊高征性心衰20例.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2007,23 (13):2077

16 王曉娟.鈣劑、阿司匹林、維生素E聯(lián)合預(yù)防妊高征及胎兒生長受限效果觀察.山東醫(yī)藥,2008,48(15):103

17 李寧,丘小霞.妊高征預(yù)測及早期干預(yù)臨床觀察.中國婦幼保健,2003,18:404