馬一平
(天津市環(huán)湖醫(yī)院,天津 300060)
霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)是有效的、選擇性的、可逆的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,抑制鳥嘌呤的合成,阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖,作為選擇性抗嘌呤代謝的免疫抑制劑,廣泛用于預(yù)防實(shí)體器官移植術(shù)后的急性排異反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。研究顯示,MPA的藥動(dòng)學(xué)特征具有明顯的個(gè)體差異,如何確定相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),指導(dǎo)臨床合理用藥,成為了國內(nèi)外學(xué)者研究的焦點(diǎn)。2008年召開了關(guān)于MPA研究的國際協(xié)商會(huì)議,會(huì)議分配不同的工作團(tuán)隊(duì)對(duì)相關(guān)的研究證據(jù)進(jìn)行評(píng)估,最終希望達(dá)成有價(jià)值的臨床指南[1]。本文綜述了有關(guān)MPA藥動(dòng)學(xué)特征和影響因素的國內(nèi)外研究報(bào)告,旨在為國內(nèi)開展更廣泛和深入的研究提供參考。
目前臨床使用的兩個(gè)霉酚酸化合物:霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)和霉酚酸鈉腸溶片(EC-MPS),口服后迅速從胃腸道吸收,并水解為活性代謝物MPA。MMF的生物利用度范圍在80.7%~94.0%, EC-MPS 絕對(duì)生物利用度接近72%。MMF達(dá)峰時(shí)間1~2 h,EC-MPS 會(huì)有15~75 min的滯后時(shí)間,由于存在肝腸循環(huán),服藥6~12 h后會(huì)出現(xiàn)第二峰。t1/29~17 h。MPA主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase,UGT)在肝臟、小腸和腎臟代謝為無活性的葡萄糖醛酸化物(7-O-glucuronide,MPAG)和少量的微小產(chǎn)物,包括具有潛在藥理活性的?;咸烟侨┧峄?acyl-glucuronide,AcMPAG)以及酚-7-O -葡萄糖苷(phenolic 7-O-glucoside,MPAG ls)。近年,發(fā)現(xiàn)另外一代謝產(chǎn)物6-O-去甲基霉酚酸(6-O-desmethyl-MPA,DM-MPA),并認(rèn)為該產(chǎn)物可能與細(xì)胞色素P450酶有關(guān)。接近97%~99%的MPA和82%的MPAG與蛋白結(jié)合。MPAG可經(jīng)膽汁分泌進(jìn)入小腸,在腸道中經(jīng)微生物的作用可再次分解為MPA(肝腸循環(huán)),重新吸收進(jìn)入體內(nèi)而發(fā)揮作用。MPAG在膽道及腸道的重吸收涉及多種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,其中包括了通過多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance-associated protein2,MRP2)的作用。另外,MPAG可影響MPA 的蛋白結(jié)合率,從而改變游離MPA濃度,平均約占MPA時(shí)間-濃度曲線下面積(area under the concentration time curve, AUC)的37%(10%~61%)左右。MPA代謝物93%通過腎臟排泄。目前推薦的目標(biāo)AUC0-12值為30~60 mg·h/L,可能在此范圍內(nèi)具有最低的急性排斥反應(yīng)以及減少毒性作用。清除率(CL)值變化較大。
不少研究報(bào)道MMF的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)差異較大[3,4 ],服用相同劑量的MMF,不同患者間C0和AUC可相差10倍。其影響因素包括肝、腎功能損害;白蛋白、膽紅素、血紅蛋白濃度的不同;合用藥物、移植后合用藥物的時(shí)間;個(gè)體特征(年齡、性別、種族等);并發(fā)癥(如囊性纖維化)以及藥物代謝酶基因多態(tài)性等多種因素[5]。
2.1不同器官移植對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響 與腎移植、心臟移植相比,在移植后第1個(gè)月給予相同劑量的MMF后,肝、小腸、干細(xì)胞移植患者顯示較低的MPA暴露量, 主要與低的生物利用度(F≤50%)和高清除率有關(guān)[6,7]。據(jù)余自成等[8]報(bào)道,肝移植病人術(shù)后Tmax變異較大,變化范圍在0.5~6.0 h。AUC0-12和Cmax也存在較大的個(gè)體差異:按照推薦的每天2次,每次1 g 的固定劑量方案給藥,Cmax變化范圍在3.22~33.34 μg/ml,平均(12±7) μg/ml。AUC0-12變化范圍在17.99~96.87 μg·h/ml,平均(44±16) μg·h/ml。與其在腎移植病人中進(jìn)行的研究結(jié)果相比,在相同的給藥劑量下(1.0 g),Cmax和AUC0-12分別為(20±8) μg/ml和(52±12) μg·h/ml。腎臟移植與健康人體內(nèi)MMF藥代動(dòng)力學(xué)相比,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異程度相似,但Tmax延長,經(jīng)劑量校正后的Cmax較低。
2.2年齡的影響 國外報(bào)道[9],按照成人劑量折算的常規(guī)劑量用于兒童,在移植后早期,60%患兒顯示較低的AUC0-12(<30 mg·h/L)。原因是與血漿蛋白結(jié)合明顯提高,清除率降低以及藥物處置相關(guān)酶的發(fā)育有關(guān)。孟凡航等[10]對(duì)老年移植患者(>60歲)藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行了研究,顯示與成年人相比具有較大的不同。首先表現(xiàn)在服用同劑量的MMF,老年組AUC0-12較成年組明顯偏低(P<0.05),盡管兩組的平均Cmax, 和Tmax無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。其次20.8%的老年患者服藥后2~4 h出現(xiàn)早期雙峰,作者考慮可能是由于老年人吸收差異造成,而并非肝腸循環(huán)作用,具體機(jī)制不明。
2.3種族的影響 有研究顯示,非裔美國男人與白種人相比,MPA具有較快的清除率,這與非裔美國男人較少的肝腸循環(huán)有關(guān)。為獲得與白種人同樣的治療效果,通常需要增加35%~40%的藥物劑量。沈冰等[11]研究中國人僅有42.9% 的藥-時(shí)曲線呈雙峰現(xiàn)象,而國外文獻(xiàn)報(bào)道藥-時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰的概率幾乎為100%??赡苁怯捎谥袊巳焊文c循環(huán)的過程本身有別于白種人或非洲裔人群,從而使國人MPA藥時(shí)曲線第二峰特點(diǎn)不同于上述人群,另外t1/2隨著移植術(shù)后時(shí)間的延長而變短,且均低于歐美白種人群中的t1/2(16~18 h)。盧曉陽等[12]也有相似的報(bào)道出現(xiàn)雙峰的概率只有27.27%(6/22)。其次清除率17.79 L/h,比國外文獻(xiàn)報(bào)道的42.67 L/h要小,與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的15.51L/h接近[13]。
2.4血清白蛋白(ALB)改變的影響 低蛋白血癥可降低MPA的蛋白結(jié)合位點(diǎn),使游離MPA增加,CL升高,AUC0-12下降。有報(bào)道當(dāng)ALB正常生理濃度從41.4 g/L下降到0.07 g/L時(shí),游離濃度可增加大約41倍;與蛋白結(jié)合下降4倍,可增加CL 5.3倍。隨著移植后時(shí)間的延長,游離藥物濃度會(huì)從1周的2.12%,下降到3個(gè)月后的0.94%,12個(gè)月后為0.86%[14]。相反茅安煒等[15]報(bào)道肝移植患者隨著血清ALB水平的升高,CL呈下降趨勢(shì),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而肌酐清除率則與MPA-CL呈負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果還顯示總膽紅素(TBIL)對(duì)MPA-AUC0-12的影響不大。而Jain等[16]的研究認(rèn)為,血清TBIL異常與MPA-AUC0-12有相關(guān)性。
2.5合用其他免疫抑制劑可明顯影響MPA暴露量 國內(nèi)研究結(jié)果顯示[15],AUC0-12與他克莫司(FK 506)C0間無顯著相關(guān)性(P>0.05),和國外文獻(xiàn)報(bào)道一致[17]。FK 506對(duì)MPA的活性沒有影響,只是抑制MPA降解成糖苷化的MPA(MPAG)。而在正常劑量下,與環(huán)孢素A(CsA)合用的MPA暴露量和與他克莫司、西羅莫司合用相比會(huì)低30%~40%,MPAG暴露量升高。這個(gè)可以通過CsA與MPA代謝產(chǎn)物7-O-MPAG藥動(dòng)學(xué)相互作用來解釋。抑制MRP-2介導(dǎo)的7-O-MPAG轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入膽汁,從而導(dǎo)致MPA肝腸循環(huán)量減少,MPA暴露量降低。這種相互作用還顯示在,逐漸減低CsA用量,MPA暴露量會(huì)明顯增高。無論是在成人還是兒童,當(dāng)完全停用CsA后,MPA暴露量會(huì)上升50%~100%[2]。
2.6合用藥物降低MPA暴露量 糖皮質(zhì)激素和利福平可能由于酶的誘導(dǎo)作用[18,19]、清腸劑和抗菌素(氟哌酸和甲硝唑)可以通過影響MPA的吸收[20]、消膽胺是通過抑制肝腸循環(huán)、質(zhì)子泵抑制劑(泮托拉唑,蘭索拉唑)通過減少M(fèi)MF水解作用,而影響MPA濃度。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑可導(dǎo)致MMF的MPA-AUC下降30%(P<0.05),Cmax下降60%(P<0.05),而對(duì)EC-MPS的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無影響[21,22]。國外還報(bào)道了金屬離子對(duì)MPA暴露量的影響。Calcium polycarbophil 在男性健康志愿者研究中顯示50%的MPA暴露量下降[23],推測(cè)是由于MPA與鈣離子間發(fā)生螯合作用的結(jié)果。有報(bào)道7個(gè)健康受試者與硫酸鐵控釋片合用[24],MPA暴露量下降了90%,但在腎移植患者的隨機(jī)研究中沒有得到重復(fù)的結(jié)果。原因可能是患者的狀況(飲食、合并治療、體內(nèi)離子缺失等)與健康受試者不同,造成螯合反應(yīng)的差異[25]。
2.7腎功能損傷的影響 腎功能受損會(huì)造成MPAG排泄降低,引起明顯的MPAG濃度上升。在病人GFR<25 ml/min時(shí),MPAG累積量升高3~6倍,可競(jìng)爭(zhēng)和替代MPA與蛋白的結(jié)合。尿毒癥同樣降低MPA的蛋白結(jié)合率。高濃度MPAG和尿毒癥惡化可導(dǎo)致游離MPA增加,大約是正常腎功能的1%~2.5%,但腎功能受損的可增加到7%[26-28]。
2.8食物的影響 關(guān)于食物的報(bào)道很少,根據(jù)廠家的研究信息[29],每次1.5 g MMF,2次/d,進(jìn)食含2 g 脂肪,650卡路里的食物不會(huì)對(duì)MPA的吸收程度造成影響??墒且浦残g(shù)后早期患者空腹服用推薦劑量的MMF,會(huì)造成Cmax下降40%。因此建議狀態(tài)穩(wěn)定的患者藥物應(yīng)與食物同服。對(duì)于EC-MPS 720 mg/d,廠家信息是用餐(55 g脂肪,1 000卡路里)與空腹服藥相比,AUC0-12不受影響,但食物可引起Cmax下降33%,Tmax有5 h的延遲,因此推薦空腹服用ES-MPS。
2.9性別的影響 3組關(guān)于性別對(duì)MMF群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的研究結(jié)果中,兩組沒有發(fā)現(xiàn)明顯的影響[30,31]。而另一組對(duì)140名(男/女:88/52)腎移植病人觀察發(fā)現(xiàn),男性MPA清除率有11%的提高。男女平均MPA與MPAG濃度比率相比,男性偏高。推斷男性MPA葡萄糖苷酸代謝快,而女性由于雌激素可能與UGT競(jìng)爭(zhēng)位點(diǎn),而使MPA代謝減慢[32]。而國內(nèi)研究男女之間無顯著差異。
2.10并發(fā)癥的影響 一項(xiàng)關(guān)于肺移植術(shù)后研究顯示[33],7例并發(fā)囊性纖維癥患者與6例體重相當(dāng)?shù)陌殡S肺氣腫的患者相比,如要獲得相近的治療濃度,需要提高30%的MMF劑量。這與囊性纖維癥患者并發(fā)肝功能減退、胃腸吸收降低以及胰腺消化功能減退,縮減了代謝過程有關(guān)。降低了血漿蛋白的結(jié)合率,造成游離藥物血漿清除率的增加。另外關(guān)于糖尿病患者的兩項(xiàng)調(diào)查中,沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥動(dòng)學(xué)差異。
2.11基因多態(tài)性的影響 UGT作為介導(dǎo)MPA代謝的主要酶,其基因多態(tài)性影響MPA的藥代動(dòng)力學(xué),導(dǎo)致MPA及其代謝產(chǎn)物在不同個(gè)體內(nèi)的藥物暴露量和代謝率的差異,最終導(dǎo)致不同人群和個(gè)體出現(xiàn)免疫抑制的療效和不良反應(yīng)的差異。體外研究證明,UGT1A8、UGTlA9、UGT2B7和ABCC2基因多態(tài)性與霉酚酸酯代謝物MPA、MAPG和AcMPAG的體內(nèi)消除和蛋白表達(dá)密切相關(guān)。其中UGTlA9是MPA葡萄苷酸化成MPAG的關(guān)鍵酶之一,并且大部分活性主要表現(xiàn)在肝臟、腎臟和腸道。大多數(shù)研究認(rèn)為,UGT1A9-275 T>A 和 -2152C>T SNPs對(duì)于MPA暴露量具有明顯的影響,可使MPA-AUC0-12下降50%[34]。UGT1A98T>C SNPs與沒有SNPs的比較,前者M(jìn)PA暴露量增加(78.7±18.7 mg·h/L∶42.5±23.4 mg·h/L)[35]。更重要的研究是需要獲得AcMPAG濃度與藥物毒性的相關(guān)性以及MRP-2 SNPs對(duì)MPA和MPAG膽汁排泄活性、胃腸道的重吸收和分泌管活性的影響。
國內(nèi)、外近幾年對(duì)于MPA的藥動(dòng)學(xué)開展了較廣泛的研究,涉及了藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的單點(diǎn)、多點(diǎn)、限制點(diǎn)以及群體藥動(dòng)學(xué)等多種測(cè)定方法的研究,目標(biāo)是找出可行性的方法對(duì)MPA的臨床使用濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè),控制MPA臨床藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變異大的特性,達(dá)到合理用藥的目的。但是隨著MMF專利到期,將有更多劑型的藥物涌向市場(chǎng),因此,需要臨床繼續(xù)進(jìn)行多方面的考察,控制藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響因素,得出統(tǒng)一的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo),從而更好地取得免疫抑制效應(yīng)和不良反應(yīng)的平衡,提高移植的長期療效。
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