郭立峰 孫麗霞 焦英華 張 芹 梁 紅

(山東省 萊蕪市人民醫(yī)院 271100)

隨著除草劑的廣泛應(yīng)用，百草枯(Paraquat，PQ)中毒病例逐年增加，由于目前尚無特效的治療方法［1］，造成急性中毒患者病死率一直居高不下，少數(shù)存活病例往往也留有嚴(yán)重的肺纖維化，生活質(zhì)量明顯下降。我們近年在綜合治療的基礎(chǔ)上配合鹽酸戊乙奎醚(penequinine hydrochlordie，PHC長托寧)霧化吸入治療PQ中毒患者，結(jié)果顯示能夠減輕炎癥因子的釋放和改善肺損害，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來自本院急診內(nèi)科2005年1 2月至2010年6月收治的PQ中毒患者，共113例。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組5 7例中男2 4例，女3 3例，年齡15—58歲，平均31±13歲;對(duì)照組5 6例中男22例，女34例，年齡14－61歲，平均30±14歲?？诜Q至就診時(shí)間觀察組平均 1.8 ±0.9h，對(duì)照組 1.7 ±0.9h。觀察組和對(duì)照組服毒量分別為少量(20%PQ＜20mL)11例、12例，中量(20%PQ20mL－50mL)28例、27例，大量(20%PQ＞50mL)18例、17例。兩組臨床資料無明顯差異，具可比性。

1.2 治療方法 觀察組入院第一天就開始應(yīng)用長托寧治療，方法為長托寧11mg+NS 15mL－20mL霧化吸入，每次0.5h，bid，連續(xù)應(yīng)用2周。兩組共同采用的綜合治療措施主要有(1)洗胃:24 h內(nèi)口服中毒者予15%漂白土混懸液或泥漿水反復(fù)洗胃;(2)導(dǎo)瀉:予15%漂白土或15%活性炭混懸液加導(dǎo)瀉劑20%甘露醇或33%硫酸鎂口服，2h交替1次，至糞便中無藍(lán)色百草枯為止;(3)糖皮質(zhì)激素;(4)免疫抑制劑環(huán)胺磷酰;(5)盡早血液灌流，觀察組和對(duì)照組分別有21例和20例血液灌流3－5次。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察血清腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細(xì)胞介素 －1 β(1L －1β)、白細(xì)胞介素－6(1L－6)、白細(xì)胞介素－10(1L－10)治療5d后的變化。用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定 TNF.α1L －1β、1L －10。試劑盒由美國R＆D公司進(jìn)口分裝，上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供，按說明書規(guī)程操作。(2)入院第3d、7d、14d、21d動(dòng)脈血?dú)夥治龅难醴謮?PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)平均值。(3)螺旋CT顯示肺損傷的變化。(4)存活時(shí)間及存活率的統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x－±s)表示，組內(nèi)比較是采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清細(xì)胞因子水平的改變見表1。由表1顯示PQ中毒患者 TNF－α、1L－1β、IL－6、1L－10均升高，治療5d后TNF－α、IL一1β、IL－6明顯下降，1L－10明顯升高(P＜0.05);觀察組TNF－α、IL－6下降及1L－10升高的幅度較對(duì)照組更為明顯(P＜0.05)，1L－1β兩組下降的幅度無明顯差別(P＞0.05)。

表1 兩組血清細(xì)胞因子水平的改變(單位:μg/L;n為存活病例數(shù))

2.2 動(dòng)脈血?dú)夥治龅淖兓姳?，由表2顯示PQ中毒患者均發(fā)生低氧血癥，觀察組第3d、7d、14d PaO2明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，第21 d后無明顯差別(P＞0.05);兩組PaCO2各時(shí)間段統(tǒng)計(jì)無明顯差別(P＞0.05)。

表2 動(dòng)脈血?dú)夥治龅淖兓?單位:mmHg;n為存活病例數(shù))

2.3 螺旋CT肺損害的變化 中毒早期(3天～1周)主要表現(xiàn)為肺紋增多、首先雙肺外帶毛玻璃樣變，嚴(yán)重者兩肺廣泛高密度陰影，形成“白肺”，同時(shí)出現(xiàn)肺實(shí)變，部分小囊腫;中毒中期(1～2周)兩下肺野后部出現(xiàn)腺泡結(jié)節(jié)，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)胸膜下的不規(guī)則線影以及以胸膜為基底的大小不等的楔形實(shí)變區(qū)，范圍較大的實(shí)變區(qū)可見充氣支氣管征;中毒后期(2周后)肺纖維化及實(shí)變加重。本課題觀察發(fā)現(xiàn)觀察組不論肺損害的程度及范圍均較對(duì)照組為輕;觀察組肺實(shí)變的范圍在1/3以下者33例(57.9%)，對(duì)照組只有2 0例(35.7%)，有明顯差別(P ＜0.05)。2.4存活時(shí)間及存活率統(tǒng)計(jì)見表3，由表3顯示PQ中毒患者前3d存活率無明顯差別，余各觀察時(shí)段觀察組存活率均高于對(duì)照組(P＜0.05);觀察組36例死亡患者的平均存活時(shí)間為9.71±3.36d，對(duì)照組4 5例死亡患者的平均存活時(shí)間為6.1 9±2.87d，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜.05)。

表3 存活時(shí)間及存活率

2.5 不良反應(yīng) 長托寧副作用很少且輕微，主要是口干，可以耐受，停藥后可自行緩解。有4例均為男性出現(xiàn)尿潴留，停藥后消失。

3 討論

PQ又名克蕪蹤，敵草快，為吡啶類除草劑，口服是中毒的主要途徑，吸收后經(jīng)血液迅速分布在全身，0.5～4 h達(dá)血漿濃度高峰，迅速分布在肺，腎，肝，肌肉，甲狀腺等，其中肺含量最高。PQ在肺臟中異常聚集主要與肺內(nèi)尤其肺泡II型細(xì)胞的聚胺類物質(zhì)攝取系統(tǒng)有關(guān)。對(duì)人的毒性較強(qiáng)，口服致死量約為5～10 ml 20%的原液。臨床病死率高達(dá)80%以上［3］。口服中毒后除引起消化道糜爛、出血外，致死的主要原因?yàn)槿硌仔苑磻?yīng)綜合征(SIRS)和肺損害?？蓪?dǎo)致急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、多器官障礙綜合征等。此發(fā)病過程錯(cuò)綜復(fù)雜，且各機(jī)制相互影響，相互促進(jìn)，機(jī)制尚不完全清楚［4］，主要有(1)氧自由基損傷;(2)鈣穩(wěn)態(tài)失衡;(3)PQ對(duì)線粒體的毒性;(4)PQ誘導(dǎo)下細(xì)胞凋亡;(5)炎癥介質(zhì)的作用及過度炎癥反應(yīng)。PQ進(jìn)入機(jī)體后，造成機(jī)體一系列應(yīng)激反應(yīng)，激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，刺激神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)釋放大量細(xì)胞因子、前炎性遞質(zhì)、趨化因子等多種生物學(xué)效應(yīng)因子。目前證實(shí)腫瘤壞死因子 －α(TNF－α)、干擾素 －γ(IFN －γ)、單核細(xì)胞炎癥因子－2(MIP－2)，轉(zhuǎn)化生長因子－β1(TGF－β1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子－1(IGF－1)等在PQ急性肺損傷中起了重要作用［5］。Ortiz等［6］提出的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的概念，在肺纖維化這一復(fù)雜過程中所起的作用引入注目。產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞有肺巨噬細(xì)胞(Mφ)、肺泡Ⅱ型細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞等。TNF－α、白介素(1L－1β)為肺損傷時(shí)Mφ來源的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞生長因子一方面使炎癥細(xì)胞浸潤，Mφ分化和成熟，另一方面促進(jìn)細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)的進(jìn)一步分泌和表達(dá)，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，引起肺泡炎和肺損傷;IL－6是肺纖維化中主要的炎癥細(xì)胞因子之一，它可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、急性期反應(yīng)和血細(xì)胞生成，并在宿主防御機(jī)制中起關(guān)鍵作用，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，其主要功能誘導(dǎo)B細(xì)胞生長、分化并產(chǎn)生免疫球蛋白，形成免疫復(fù)合物，造成肺損傷;1L－10可減輕炎癥反應(yīng)，減少膠原的產(chǎn)生，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，是損傷的一種代償反應(yīng)［7－10］。近年來，細(xì)胞因子在急性臟器損傷中的作用越來越為人們所重視，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀察到PQ染毒大鼠細(xì)胞因子呈現(xiàn)規(guī)律性變化［11－12］。全身炎癥反應(yīng)綜合征是百草枯中毒通向多臟器功能衰竭綜合征(MODs)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，采取適當(dāng)措施抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加抗炎細(xì)胞因子的合成，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的意義。

臨床對(duì)PQ中毒的治療手段主要有終止毒物的吸收，加速排泄，清除氧自由基、減少炎癥介質(zhì)的釋放、抑制免疫、增加肺泡表面活性物質(zhì)，血液灌流等。盡管對(duì)PQ中毒后急性肺損傷的機(jī)制進(jìn)行了大量研究，多種藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展示了良好的肺損傷保護(hù)作用，如丙泊酚、褪黑素、依地酸鈣鈉、依達(dá)拉奉、四氫吡咯二硫代氨基甲酸酯、氨磷汀、烏司他丁等，但是目前臨床上還沒有一種特別有效的治療藥物［1］。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐均證實(shí)抗膽堿藥物可解除小血管痙攣，擴(kuò)張血管，降低外周阻力和前負(fù)荷，改善微循環(huán)。同時(shí)還具有細(xì)胞保護(hù)作用，提高細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受性，穩(wěn)定溶酶體和線粒體等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，減少溶醇體酶的釋放，阻止由多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與而導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)。在治療感染性休克、成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、缺血再灌注損傷等方面具有肯定的療效［13］。但由于作用機(jī)制的缺陷限制了傳統(tǒng)抗膽堿藥的應(yīng)用，長托寧是新型強(qiáng)效抗膽堿藥，具有選擇性乙酰膽堿M1、M3和N1、N2受體拮抗作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示可明顯減輕大鼠PQ中毒引起的肺損傷［14］。但未見臨床治療PQ中毒的應(yīng)用報(bào)道。

根據(jù)本組臨床觀察，長托寧對(duì)PQ中毒后短期內(nèi)出現(xiàn)的多臟器暴發(fā)性功能損害導(dǎo)致的死亡無明顯阻止效果，但在隨后的彌漫性炎癥反應(yīng)階段，根據(jù)炎癥因子釋放的變化和血?dú)夥治龅淖兓约胺螕p傷的影像變化，顯示明顯減少PQ中毒引起的炎癥介質(zhì)的釋放、抑制過度炎癥反應(yīng)、改善通氣和微循環(huán)、減輕肺損傷。在后期的肺纖維化增生階段，長托寧仍顯示較好的療效，能夠延緩及減輕肺纖維化，改善預(yù)后。初步分析探討長托寧可能發(fā)揮著如下的作用:(1)對(duì)氣道M膽堿能受體的影響:ALI/ARDS其病理生理改變?yōu)榉蝺?nèi)分流增加，肺泡萎陷，肺順應(yīng)性降低和頑固性低氧血癥等。經(jīng)典的M受休拮抗劑不能區(qū)分膽堿能M受體亞型，因而臨床應(yīng)用由于其副作用而受到限制。長托寧既降低膽堿能神經(jīng)的張力，又避免膽堿能神經(jīng)反射的加強(qiáng)，從而使氣道靜態(tài)張力降低，松弛氣道平滑肌，減少黏液分泌及血管滲出，改善肺通氣功能。(2)對(duì)微循環(huán)的影響:PQ中毒尋致的肺損傷及呼吸窘迫綜合征的急性肺微循環(huán)障礙的始動(dòng)因素是炎癥介導(dǎo)下體內(nèi)大量乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致肺微小血管持續(xù)痙攣、肺循環(huán)高凝狀態(tài)、肺血流緩慢淤滯、肺內(nèi)微血栓形成等。長托寧解除血管平滑肌痙攣，調(diào)節(jié)微血管舒縮，開放閉鎖的微循環(huán)前后通路，重新恢復(fù)灌流。減輕對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架的影響，調(diào)控胞漿內(nèi) Ca2+的有效濃度［15］等，從而抑制肺微血管的通透性增加。并且沒有增加心率的副作用。(3)對(duì)炎癥反應(yīng)的影響:ALI/ARDS是機(jī)體的一種全身性、過渡性和自我破壞性的反應(yīng)在肺部的表現(xiàn)。這種反應(yīng)涉及到鏈?zhǔn)椒磻?yīng)系統(tǒng)(如補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng))及細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞)的激活和炎癥介質(zhì)(如氧自由基、組胺、細(xì)胞因子等)的釋放過程，這些過程通過上調(diào)和下調(diào)機(jī)制相互聯(lián)系、相互影響。長托寧能夠通過抗M膽堿作用抑制膽堿能促炎效應(yīng)的發(fā)生，如抑制5～羥色胺從上皮細(xì)胞的釋放以及中性粒細(xì)胞趨化因子從肺泡巨噬細(xì)胞的釋放等［16］，明顯抑制肺泡巨噬細(xì)胞中NF－kB的活化，降低支氣管肺泡灌洗液中TNF－α和IL－6的含量［17］。還能抑制血栓素的合成，影響前列環(huán)素的產(chǎn)生。但PQ中毒后所致的全身炎癥反應(yīng)是多渠道多介質(zhì)誘導(dǎo)發(fā)生的，長托寧并不能完全阻止其發(fā)生。

霧化吸入給藥可使藥物直接進(jìn)入氣道，用量少，在局部聚集較高的濃度，既可增加抗菌藥的生物利用度，又可恢復(fù)氣道黏液保護(hù)層，隔離外界刺激，有利于穩(wěn)定氣道［18］。根據(jù)本組觀察長托寧霧化吸入簡(jiǎn)便、有效，能明顯改善肺損害的多項(xiàng)指標(biāo)，無明顯局部刺激性，因此長托寧霧化吸入是值得臨床重視的治療方法之一。

本課題研究顯示長托寧霧化吸入治療PQ中毒患者，能夠減輕炎癥因子的釋放和改善肺損害，延緩及減輕肺纖維化，延長患者的生命，降低病死率，改善預(yù)后。

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