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        靜脈血栓栓塞癥與D-二聚體

        2011-02-28 08:54:24王毅張凱白雪
        天津醫(yī)藥 2011年2期
        關(guān)鍵詞:二聚體溶栓血栓

        王毅 張凱 白雪

        靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病,包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺動脈血栓栓塞癥(PTE)。據(jù)報道:90%以上的PTE血栓來源于DVT,但50%~80%的DVT并無臨床癥狀,然而一旦栓子脫落形成PTE將會導(dǎo)致生命危險,可引起猝死[1]。不經(jīng)治療的PTE病死率為20%~30%,診斷明確并經(jīng)過治療者的病死率降至2%~8%[2]。因此,及時、準(zhǔn)確的診斷和治療VTE是降低病死率的關(guān)鍵。D-二聚體(D-dimer)是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物,是血栓形成及溶解的標(biāo)志物,在血栓性疾病的診治中具有重要的臨床價值。現(xiàn)將VTE及D-dimer檢測在VTE中的應(yīng)用綜述如下。

        1 靜脈血栓栓塞癥

        1.1 VTE概述 VTE是指血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié),使血管完全或不完全阻塞,屬靜脈回流障礙性疾病,DVT和PTE是同一疾病在不同部位、不同階段的表現(xiàn)。美國每年人群中VTE的發(fā)病率約為71/10萬,其中約1/3的VTE患者為PTE,其余為DVT[3]。因此,重視PTE/DVT危險因素、采取積極的預(yù)防措施、規(guī)范診治是降低PTE/DVT發(fā)病率、誤診率和病死率的關(guān)鍵。

        1.2 VTE的危險因素 任何引起靜脈損傷、靜脈血流停滯及血液高凝狀態(tài)的原因都是發(fā)生VTE的危險因素,分為原發(fā)性危險因素和繼發(fā)性危險因素。

        1.2.1 原發(fā)性危險因素 約半數(shù)DVT或PTE患者存在遺傳性高凝狀態(tài),至少有12種基因參與靜脈血栓形成,有400多種類型的基因損害,包括活化蛋白C抵抗(V因子Leiden突變)、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因G20210A突變等,多為常染色體顯性遺傳,并有明顯的種族差異。在西方國家,V因子Leiden突變引起的活化蛋白C抵抗和凝血酶原基因G20210A突變是白種人發(fā)生VTE最常見的原因。在我國,蛋白S缺乏是發(fā)生VTE最常見的原發(fā)性危險因素[1]。

        1.2.2 繼發(fā)性危險因素 分為高危險因素、中危險因素和低危險因素。高危險因素包括骨折(髖部、腿)、髖部或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、大型普外手術(shù)、大創(chuàng)傷及脊髓損傷等。中危險因素包括慢性心力衰竭、呼吸衰竭、激素替代治療、口服避孕藥、卒中所致癱瘓、VTE病史及血栓形成傾向等。低危險因素包括老齡、肥胖、妊娠或產(chǎn)前及靜脈曲張等。

        1.3 VTE的臨床可能性評估 美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院和美國家庭醫(yī)師學(xué)會將Wells預(yù)測法作為VTE診斷指南中預(yù)測VTE可能性的評估方法[4]。該方法得到了廣泛驗證和應(yīng)用,特別對于無并發(fā)疾病年齡較小的患者和有VTE病史的患者,應(yīng)用Wells預(yù)測法的預(yù)測價值較高。

        1.3.1 PTE的臨床可能性評估 根據(jù)Wells預(yù)測法,PTE的臨床可能性分為:低度(0~1分)、中度(2~6分)、高度(≥7分)。臨床特征及評分情況如下:既往PTE或DVT病史、心率大于100次/min、近期手術(shù)或制動,分別評為1.5分;DVT臨床癥狀、與PTE相比診斷為其他疾病的可能性小,分別評為3分;咯血、癌癥,分別評為1分。

        1.3.2 DVT的臨床可能性評估 根據(jù)Wells預(yù)測法,DVT臨床可能性分為:低度(≤0分)、中度(1~2分)、高度(≥3分)。以下各項臨床特征均評為1分:癱瘓、不完全癱瘓或近期下肢石膏固定、近期臥床大于3 d、12周內(nèi)行全麻或局麻的大手術(shù)、沿深靜脈走行的局部疼痛、全下肢水腫或局限于有癥狀的腿部指凹性水腫、小腿水腫大于3 cm(與無癥狀側(cè)相比,脛骨粗隆下10 cm處測量)、癌癥、淺靜脈的側(cè)支循環(huán)(無靜脈曲張的情況下)。診斷為DVT和診斷為其他疾病的可能性一樣大,評為-2分。評估時,若雙下肢均有癥狀,以癥狀嚴(yán)重的一側(cè)為準(zhǔn)。

        1.4 VTE的診斷途徑 由于VTE通常無特異性臨床癥狀,導(dǎo)致診斷困難。近年來國外大規(guī)模的以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的研究和國內(nèi)診治的研究均取得了較大進(jìn)展,臨床上更重視VTE的臨床可能性評估,推廣靜脈超聲檢查和D-dimer檢測等無創(chuàng)性檢查方法。國外學(xué)者總結(jié)了PTE[5]、DVT[6]臨床診斷途徑,見圖1、2。

        2 D-二聚體檢測

        D-dimer是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的終末產(chǎn)物,其生成或增高反映了纖溶系統(tǒng)的激活,是血栓形成并被溶解的直接證據(jù)。D-dimer可作為無創(chuàng)性的體內(nèi)血栓形成的指標(biāo)。D-dimer具有較強(qiáng)的抗原性,根據(jù)其抗原性設(shè)計的檢測方法較多,如傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、快速ELISA法(VIDAS)、光電散射免疫比濁法(Plus)、免疫比濁法(Liatest STAGO)、膠體金免疫滲透法(NycoCard)等,其中Liatest STA?GO、Plus、VIDAS檢測快速、簡便,適用于單個樣本的檢測,具有良好的診斷效能,有望取代傳統(tǒng)的ELISA法[7]。臨床上應(yīng)結(jié)合具體情況選擇適宜的檢測方法,并確定其排除VTE的臨界值。

        圖1 PTE的臨床診斷途徑

        圖2 DVT的臨床診斷途徑

        3 D-二聚體檢測在VTE中的應(yīng)用價值

        3.1 D-dimer檢測對PTE的排除價值 在適當(dāng)?shù)呐R界值下,D-dimer檢測對于PTE的診斷具有令人滿意的靈敏度和陰性預(yù)測值[8],D-dimer對PTE診斷的靈敏度為98%,陰性預(yù)測值為97%[9]。Di Nisio等[10]采用ELISA法檢測D-dimer,結(jié)果D-dimer對于PTE診斷的靈敏度大于95%,特異度約為40%。因為D-dimer檢測對于PTE具有較高的靈敏度和陰性預(yù)測值、較低的特異度,決定了D-dimer對PTE的排除價值。D-dimer檢測已成為篩選PTE的有效措施,見圖1。

        Cayley[11]認(rèn)為,當(dāng)PTE的臨床可能性評估為低度可能時,如Wells積分小于2的患者,若其D-dimer正常,可以可靠地排除PTE。Gibson等[12]指出PTE的臨床可能性評估是非常重要的,應(yīng)首先對患者進(jìn)行臨床可能性評估,再考慮D-dimer的檢測,對于臨床判斷不可能為PTE的患者,D-dimer陰性可以排除PTE的診斷。但對于疑似PTE的患者一定要結(jié)合癥狀、體征及影像學(xué)檢查等綜合判斷。

        3.2 D-dimer檢測對DVT的應(yīng)用價值 Colwell[13]報道:在無任何預(yù)防措施的情況下,大的矯形手術(shù)DVT的發(fā)生率為40%~60%,因大部分患者缺乏DVT的臨床癥狀和體征,需要借助一些輔助性檢查手段來診斷。靜脈造影是公認(rèn)的診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn),但此方法是有創(chuàng)性檢查,在臨床應(yīng)用上受到一定的限制。超聲心動和下肢靜脈壓迫超聲已經(jīng)在很大程度上替代了靜脈造影診斷DVT[14]。D-dimer檢測的臨床價值也得到廣泛的關(guān)注。

        3.2.1 D-dimer結(jié)合臨床評估對DVT的排除價值 As?chwanden等[15]從360例疑有DVT的患者中選擇符合研究的對象343例,將D-dimer測定結(jié)果與雙重超聲掃描檢查結(jié)果進(jìn)行盲法比較和評估,結(jié)果顯示:D-dimer檢測與臨床可能性評估結(jié)合后,提高了診斷的靈敏度,D-dimer對近端DVT診斷的靈敏度由89%上升到98%、對腓腸DVT診斷的靈敏度由81%上升到91%、對全部DVT診斷的靈敏度由87%上升到96%,同時還發(fā)現(xiàn)D-dimer對DVT診斷的特異性較低。因此,Aschwanden等[15]認(rèn)為:根據(jù)D-dimer陰性結(jié)果,可有效地排除臨床可能性評估為低度可能性的患者。由于DVT發(fā)生的基礎(chǔ)病如惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、膿毒血癥、重度創(chuàng)傷等均有D-dimer升高,導(dǎo)致D-dimer對DVT診斷的特異性不高,所以D-dimer主要用于DVT的排除[16-17]。

        臨床可能性評估與D-dimer檢測的聯(lián)合,對于無相關(guān)并發(fā)癥、無VTE病史的年輕門診患者,D-dimer陰性結(jié)果可有效地排除DVT[18]。在急性DVT診斷中,對臨床評估為DVT低度、中度可疑患者,D-dimer小于0.5 mg/L,則基本可排除急性DVT的診斷[1]。DVT的臨床可能性評估為低度可能性的患者,D-dimer檢測陰性,則患者在3個月內(nèi)DVT的發(fā)生率僅為0.5%,臨床上無需再做進(jìn)一步的影像學(xué)檢查。DVT的臨床可能性評估為中度和高度可能性時,D-dimer為陰性的患者在3個月內(nèi)DVT的發(fā)生率分別為3.5%和21.4%[19]。故D-dimer檢測是篩查DVT的有效手段,見圖2。

        3.2.2 D-dimer動態(tài)監(jiān)測的臨床價值 王海等[20]對109例下肢骨折患者術(shù)前及術(shù)后第3天、第7天進(jìn)行血漿D-dimer的定量檢測,結(jié)果顯示并發(fā)DVT患者的血漿D-dimer含量呈進(jìn)行性增高。術(shù)后第3天、第7天并發(fā)DVT患者的血漿D-di?mer水平明顯高于未并發(fā)DVT組,因此,D-dimer的動態(tài)監(jiān)測對骨折患者術(shù)后并發(fā)DVT具有早期預(yù)警價值。對于行心血管介入術(shù)患者術(shù)前和術(shù)后D-dimer的監(jiān)測顯示,介入術(shù)后患者D-dimer較術(shù)前明顯增高,手術(shù)7 d后仍顯著升高者,則應(yīng)高度懷疑發(fā)生了血栓性疾病。在患者術(shù)前進(jìn)行D-dimer的檢測,對篩查DVT高危患者也具有重要意義。

        3.3 D-dimer檢測在VTE溶栓中的作用 溶栓是一種危險、急切的治療方法,藥物的用法、用量關(guān)系到治療效果及患者的安危。溶栓過程中D-dimer的變化有助于溶栓療效的觀察,指導(dǎo)用藥濃度。在溶栓過程中,D-dimer濃度先升高,后降低,說明溶栓達(dá)到療效,若其升高后維持在一個高水平,則提示藥量不足。靳毅等[21]研究發(fā)現(xiàn):治療有效患者的D-di? mer濃度在溶栓后2 h時明顯升高,4~12 h時又逐漸下降,48 h后基本降到原來水平。提示在4 h時有大量的血栓溶解,之后隨著可溶解的血栓的減少,已形成的D-dimer不斷被代謝,D-dimer濃度逐漸下降。治療無效的患者D-dimer濃度在溶栓后4 h時升高的程度不如治療有效的患者明顯,可能與溶栓藥物用量不足、血栓溶解效果不明顯有關(guān),而后D-dimer下降的趨勢也不如治療有效的患者,可能與殘留的陳舊性血栓較多有關(guān)。對于DVT治療有效的患者,D-dimer正常是停止溶栓的指征。因此,動態(tài)監(jiān)測DVT患者溶栓治療中的血漿D-dimer的變化,可作為評價溶栓療效及判斷預(yù)后的特異性指標(biāo)[22]。另有研究報道,對于初發(fā)VTE患者,完成了3個月的抗凝治療后,進(jìn)行了約2年的隨訪,D-dimer結(jié)果陰性患者每年VTE的復(fù)發(fā)率為3.5%,D-dimer結(jié)果陽性患者每年VTE的復(fù)發(fā)率為8.9%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[23]。因此,進(jìn)行D-di?mer檢測以決定是否重新應(yīng)用抗凝治療,對減少VTE復(fù)發(fā)具有重要價值。

        總之,隨著人們對VTE認(rèn)識的深入、對VTE臨床可能性評估越來越重視,D-dimer的排除價值會得到充分體現(xiàn)。同時,動態(tài)監(jiān)測D-dimer對DVT的早期預(yù)警和對VTE溶栓的療效觀察具有重要價值。

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