王毅 張凱 白雪

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺動脈血栓栓塞癥（PTE）。據(jù)報道：90%以上的PTE血栓來源于DVT，但50%～80%的DVT并無臨床癥狀，然而一旦栓子脫落形成PTE將會導(dǎo)致生命危險，可引起猝死［1］。不經(jīng)治療的PTE病死率為20%～30%，診斷明確并經(jīng)過治療者的病死率降至2%～8%[2]。因此，及時、準(zhǔn)確的診斷和治療VTE是降低病死率的關(guān)鍵。D-二聚體（D-dimer）是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是血栓形成及溶解的標(biāo)志物，在血栓性疾病的診治中具有重要的臨床價值。現(xiàn)將VTE及D-dimer檢測在VTE中的應(yīng)用綜述如下。

1 靜脈血栓栓塞癥

1.1 VTE概述 VTE是指血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病，DVT和PTE是同一疾病在不同部位、不同階段的表現(xiàn)。美國每年人群中VTE的發(fā)病率約為71/10萬，其中約1/3的VTE患者為PTE，其余為DVT[3]。因此，重視PTE/DVT危險因素、采取積極的預(yù)防措施、規(guī)范診治是降低PTE/DVT發(fā)病率、誤診率和病死率的關(guān)鍵。

1.2 VTE的危險因素 任何引起靜脈損傷、靜脈血流停滯及血液高凝狀態(tài)的原因都是發(fā)生VTE的危險因素，分為原發(fā)性危險因素和繼發(fā)性危險因素。

1.2.1 原發(fā)性危險因素 約半數(shù)DVT或PTE患者存在遺傳性高凝狀態(tài)，至少有12種基因參與靜脈血栓形成，有400多種類型的基因損害，包括活化蛋白C抵抗（V因子Leiden突變）、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因G20210A突變等，多為常染色體顯性遺傳，并有明顯的種族差異。在西方國家，V因子Leiden突變引起的活化蛋白C抵抗和凝血酶原基因G20210A突變是白種人發(fā)生VTE最常見的原因。在我國，蛋白S缺乏是發(fā)生VTE最常見的原發(fā)性危險因素［1］。

1.2.2 繼發(fā)性危險因素 分為高危險因素、中危險因素和低危險因素。高危險因素包括骨折（髖部、腿）、髖部或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、大型普外手術(shù)、大創(chuàng)傷及脊髓損傷等。中危險因素包括慢性心力衰竭、呼吸衰竭、激素替代治療、口服避孕藥、卒中所致癱瘓、VTE病史及血栓形成傾向等。低危險因素包括老齡、肥胖、妊娠或產(chǎn)前及靜脈曲張等。

1.3 VTE的臨床可能性評估 美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院和美國家庭醫(yī)師學(xué)會將Wells預(yù)測法作為VTE診斷指南中預(yù)測VTE可能性的評估方法［4］。該方法得到了廣泛驗證和應(yīng)用，特別對于無并發(fā)疾病年齡較小的患者和有VTE病史的患者，應(yīng)用Wells預(yù)測法的預(yù)測價值較高。

1.3.1 PTE的臨床可能性評估 根據(jù)Wells預(yù)測法，PTE的臨床可能性分為：低度（0～1分）、中度（2～6分）、高度（≥7分）。臨床特征及評分情況如下：既往PTE或DVT病史、心率大于100次/min、近期手術(shù)或制動,分別評為1.5分；DVT臨床癥狀、與PTE相比診斷為其他疾病的可能性小，分別評為3分；咯血、癌癥，分別評為1分。

1.3.2 DVT的臨床可能性評估 根據(jù)Wells預(yù)測法,DVT臨床可能性分為：低度（≤0分）、中度（1～2分）、高度（≥3分）。以下各項臨床特征均評為1分：癱瘓、不完全癱瘓或近期下肢石膏固定、近期臥床大于3 d、12周內(nèi)行全麻或局麻的大手術(shù)、沿深靜脈走行的局部疼痛、全下肢水腫或局限于有癥狀的腿部指凹性水腫、小腿水腫大于3 cm（與無癥狀側(cè)相比，脛骨粗隆下10 cm處測量）、癌癥、淺靜脈的側(cè)支循環(huán)（無靜脈曲張的情況下）。診斷為DVT和診斷為其他疾病的可能性一樣大，評為-2分。評估時，若雙下肢均有癥狀，以癥狀嚴(yán)重的一側(cè)為準(zhǔn)。

1.4 VTE的診斷途徑 由于VTE通常無特異性臨床癥狀，導(dǎo)致診斷困難。近年來國外大規(guī)模的以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的研究和國內(nèi)診治的研究均取得了較大進(jìn)展，臨床上更重視VTE的臨床可能性評估，推廣靜脈超聲檢查和D-dimer檢測等無創(chuàng)性檢查方法。國外學(xué)者總結(jié)了PTE［5］、DVT［6］臨床診斷途徑，見圖1、2。

2 D-二聚體檢測

D-dimer是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的終末產(chǎn)物，其生成或增高反映了纖溶系統(tǒng)的激活,是血栓形成并被溶解的直接證據(jù)。D-dimer可作為無創(chuàng)性的體內(nèi)血栓形成的指標(biāo)。D-dimer具有較強(qiáng)的抗原性，根據(jù)其抗原性設(shè)計的檢測方法較多，如傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、快速ELISA法(VIDAS)、光電散射免疫比濁法（Plus）、免疫比濁法（Liatest STAGO）、膠體金免疫滲透法（NycoCard）等，其中Liatest STA?GO、Plus、VIDAS檢測快速、簡便，適用于單個樣本的檢測，具有良好的診斷效能，有望取代傳統(tǒng)的ELISA法［7］。臨床上應(yīng)結(jié)合具體情況選擇適宜的檢測方法，并確定其排除VTE的臨界值。

圖1 PTE的臨床診斷途徑

圖2 DVT的臨床診斷途徑

3 D-二聚體檢測在VTE中的應(yīng)用價值

3.1 D-dimer檢測對PTE的排除價值 在適當(dāng)?shù)呐R界值下，D-dimer檢測對于PTE的診斷具有令人滿意的靈敏度和陰性預(yù)測值［8］，D-dimer對PTE診斷的靈敏度為98%，陰性預(yù)測值為97%［9］。Di Nisio等［10］采用ELISA法檢測D-dimer，結(jié)果D-dimer對于PTE診斷的靈敏度大于95%，特異度約為40%。因為D-dimer檢測對于PTE具有較高的靈敏度和陰性預(yù)測值、較低的特異度，決定了D-dimer對PTE的排除價值。D-dimer檢測已成為篩選PTE的有效措施，見圖1。

Cayley［11］認(rèn)為，當(dāng)PTE的臨床可能性評估為低度可能時，如Wells積分小于2的患者，若其D-dimer正常，可以可靠地排除PTE。Gibson等［12］指出PTE的臨床可能性評估是非常重要的，應(yīng)首先對患者進(jìn)行臨床可能性評估，再考慮D-dimer的檢測，對于臨床判斷不可能為PTE的患者，D-dimer陰性可以排除PTE的診斷。但對于疑似PTE的患者一定要結(jié)合癥狀、體征及影像學(xué)檢查等綜合判斷。

3.2 D-dimer檢測對DVT的應(yīng)用價值 Colwell［13］報道：在無任何預(yù)防措施的情況下，大的矯形手術(shù)DVT的發(fā)生率為40%～60%，因大部分患者缺乏DVT的臨床癥狀和體征，需要借助一些輔助性檢查手段來診斷。靜脈造影是公認(rèn)的診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn)，但此方法是有創(chuàng)性檢查，在臨床應(yīng)用上受到一定的限制。超聲心動和下肢靜脈壓迫超聲已經(jīng)在很大程度上替代了靜脈造影診斷DVT［14］。D-dimer檢測的臨床價值也得到廣泛的關(guān)注。

3.2.1 D-dimer結(jié)合臨床評估對DVT的排除價值 As?chwanden等［15］從360例疑有DVT的患者中選擇符合研究的對象343例，將D-dimer測定結(jié)果與雙重超聲掃描檢查結(jié)果進(jìn)行盲法比較和評估，結(jié)果顯示：D-dimer檢測與臨床可能性評估結(jié)合后，提高了診斷的靈敏度，D-dimer對近端DVT診斷的靈敏度由89%上升到98%、對腓腸DVT診斷的靈敏度由81%上升到91%、對全部DVT診斷的靈敏度由87%上升到96%，同時還發(fā)現(xiàn)D-dimer對DVT診斷的特異性較低。因此，Aschwanden等［15］認(rèn)為：根據(jù)D-dimer陰性結(jié)果，可有效地排除臨床可能性評估為低度可能性的患者。由于DVT發(fā)生的基礎(chǔ)病如惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、膿毒血癥、重度創(chuàng)傷等均有D-dimer升高，導(dǎo)致D-dimer對DVT診斷的特異性不高，所以D-dimer主要用于DVT的排除［16-17］。

臨床可能性評估與D-dimer檢測的聯(lián)合，對于無相關(guān)并發(fā)癥、無VTE病史的年輕門診患者，D-dimer陰性結(jié)果可有效地排除DVT［18］。在急性DVT診斷中，對臨床評估為DVT低度、中度可疑患者，D-dimer小于0.5 mg/L，則基本可排除急性DVT的診斷［1］。DVT的臨床可能性評估為低度可能性的患者，D-dimer檢測陰性，則患者在3個月內(nèi)DVT的發(fā)生率僅為0.5%，臨床上無需再做進(jìn)一步的影像學(xué)檢查。DVT的臨床可能性評估為中度和高度可能性時，D-dimer為陰性的患者在3個月內(nèi)DVT的發(fā)生率分別為3.5%和21.4%[19]。故D-dimer檢測是篩查DVT的有效手段，見圖2。

3.2.2 D-dimer動態(tài)監(jiān)測的臨床價值 王海等［20］對109例下肢骨折患者術(shù)前及術(shù)后第3天、第7天進(jìn)行血漿D-dimer的定量檢測，結(jié)果顯示并發(fā)DVT患者的血漿D-dimer含量呈進(jìn)行性增高。術(shù)后第3天、第7天并發(fā)DVT患者的血漿D-di?mer水平明顯高于未并發(fā)DVT組，因此，D-dimer的動態(tài)監(jiān)測對骨折患者術(shù)后并發(fā)DVT具有早期預(yù)警價值。對于行心血管介入術(shù)患者術(shù)前和術(shù)后D-dimer的監(jiān)測顯示，介入術(shù)后患者D-dimer較術(shù)前明顯增高，手術(shù)7 d后仍顯著升高者，則應(yīng)高度懷疑發(fā)生了血栓性疾病。在患者術(shù)前進(jìn)行D-dimer的檢測，對篩查DVT高危患者也具有重要意義。

3.3 D-dimer檢測在VTE溶栓中的作用 溶栓是一種危險、急切的治療方法，藥物的用法、用量關(guān)系到治療效果及患者的安危。溶栓過程中D-dimer的變化有助于溶栓療效的觀察，指導(dǎo)用藥濃度。在溶栓過程中，D-dimer濃度先升高，后降低，說明溶栓達(dá)到療效，若其升高后維持在一個高水平，則提示藥量不足。靳毅等[21]研究發(fā)現(xiàn)：治療有效患者的D-di? mer濃度在溶栓后2 h時明顯升高，4～12 h時又逐漸下降，48 h后基本降到原來水平。提示在4 h時有大量的血栓溶解，之后隨著可溶解的血栓的減少，已形成的D-dimer不斷被代謝，D-dimer濃度逐漸下降。治療無效的患者D-dimer濃度在溶栓后4 h時升高的程度不如治療有效的患者明顯，可能與溶栓藥物用量不足、血栓溶解效果不明顯有關(guān)，而后D-dimer下降的趨勢也不如治療有效的患者，可能與殘留的陳舊性血栓較多有關(guān)。對于DVT治療有效的患者，D-dimer正常是停止溶栓的指征。因此，動態(tài)監(jiān)測DVT患者溶栓治療中的血漿D-dimer的變化，可作為評價溶栓療效及判斷預(yù)后的特異性指標(biāo)［22］。另有研究報道，對于初發(fā)VTE患者，完成了3個月的抗凝治療后，進(jìn)行了約2年的隨訪，D-dimer結(jié)果陰性患者每年VTE的復(fù)發(fā)率為3.5%，D-dimer結(jié)果陽性患者每年VTE的復(fù)發(fā)率為8.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［23］。因此，進(jìn)行D-di?mer檢測以決定是否重新應(yīng)用抗凝治療，對減少VTE復(fù)發(fā)具有重要價值。

總之，隨著人們對VTE認(rèn)識的深入、對VTE臨床可能性評估越來越重視，D-dimer的排除價值會得到充分體現(xiàn)。同時，動態(tài)監(jiān)測D-dimer對DVT的早期預(yù)警和對VTE溶栓的療效觀察具有重要價值。

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