蓋曉惠 高獻(xiàn)書(shū) 劉惠明 周志國(guó) 張戈妹 賈喜堂 萬(wàn) 鈞

放射治療是食管癌治療的主要方法之一，有關(guān)外照射結(jié)合近距離腔內(nèi)照射治療食管癌已有不少報(bào)道，但以往國(guó)內(nèi)外主要采用發(fā)射γ射線的放射性核素—192銥或137銫作為近距離治療的放射源。近年來(lái)252锎作為1種新型的腔內(nèi)放射源已逐步應(yīng)用于臨床，其主要發(fā)射中子射線，生物、物理特性［1～3］有所不同，具有高線性能量傳遞的特性，同時(shí)對(duì)乏氧細(xì)胞有較高的敏感性。國(guó)內(nèi)外已將其用于宮頸癌的臨床治療并收到了較好療效［4～6］，但用于治療食管癌的報(bào)道較少，其作為1種新型放射源與外照射結(jié)合，療效如何、單次分割劑量多大較為合適尚不明確，本研究對(duì)50例食管癌患者進(jìn)行前瞻性研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 分組和入組條件

將2004年1月至2004年12月長(zhǎng)治市腫瘤醫(yī)院中子刀治療中心收治的、符合入組條件的50例食管癌初治患者，分為大分割組和小分割組(大分割組中有3例患者入組后拒絕進(jìn)行腔內(nèi)放射治療，僅進(jìn)行了單純外照射，故不包括在50例內(nèi))，兩組一般臨床資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。入組條件:初治病例，病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌;年齡18～70 歲，卡氏評(píng)分≥70 分;CT 臨床分期 T1～4N0～1M0，病變長(zhǎng)度在10 cm以內(nèi)，無(wú)食管瘺;無(wú)第二原發(fā)惡性腫瘤，未接受過(guò)胸部放化療;無(wú)其它需住院治療的疾病;簽署知情同意書(shū);排除妊娠和哺乳期女性。

1.2 治療前臨床分期的CT標(biāo)準(zhǔn)

采用放射治療食管癌CT分期的TNM分期［7］，以下3項(xiàng)中有兩項(xiàng)同時(shí)存在即表示主動(dòng)脈受侵:①腫瘤與主動(dòng)脈的接觸弧度＞90度;②椎前三角間隙消失;③主動(dòng)脈致密環(huán)中斷。

表1 兩組患者一般資料情況(例)

1.3 治療方法

大分割組:外照射40 Gy后，開(kāi)始內(nèi)外照射同期進(jìn)行，每周六加一次內(nèi)照射，內(nèi)照射5 Gy/次，1次/周，共10 Gy/2次。小分割組:外照射30 Gy后，即開(kāi)始內(nèi)外照射同期進(jìn)行，每次 3.5 Gy，1 次/周，共 10.5 Gy/3次。外照射采用6MV-X直線加速器，胸前一垂直野與兩后斜野3野等中心照射，野寬6～7 cm，野長(zhǎng)包括病變上下各3 cm，兩組外照射總量均為50 Gy，脊髓量控制在40 Gy以下，采用常規(guī)分割照射，1.8～2 Gy/次，1次/日，5次/周。腔內(nèi)照射采用Cf-252中子內(nèi)照射后裝機(jī)，照射范圍包括治療前病變部位上下1～1.5 cm，參考劑量點(diǎn)為源中心外1 cm，施源器直徑為9 mm帶囊施源器。

1.4 復(fù)查與隨訪

放療前、后及放療后1個(gè)月均行食管造影，以后每2～3個(gè)月復(fù)查1次，滿3年后半年復(fù)查1次，必要時(shí)復(fù)查食管鏡，對(duì)未能復(fù)查者進(jìn)行電話或信件隨訪。末次隨訪日期為2009年7月，失訪3例，隨訪率為94%，失訪患者按死亡計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)相應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行 χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)及 Logrank檢驗(yàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

放療結(jié)束時(shí)近期療效根據(jù)萬(wàn)鈞標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)［8］，大分割組中甲級(jí)愈合、乙級(jí)愈合率各為50.0%;小分割組中甲級(jí)愈合、乙級(jí)愈合率分別為53.6%、46.4%。兩組近期有效率皆為100.0%。

2.2 局控率和總生存率

大分割組 1、3、5年局控率分別為 72.73%、58.18%、48.48%，小分割組 1、3、5 年局控率為77.52%、46.96%、41.74%(χ2=0.24，P=0.62)。大、小分割組 1、3、5年生存率分別為 81.82%、40.91%、27.27% 和75.00%、32.14%、28.57%(χ2=0.01，P=0.92)。兩組局控率曲線圖見(jiàn)圖1，生存率曲線圖見(jiàn)圖2。

圖1 兩組局控率曲線圖

圖2 兩組生存率曲線圖

2.3 放射性不良反應(yīng)

大、小分割組急性放射性食管炎發(fā)生率分別為90.90%和92.90%(χ2=0.06，P=0.80);晚期放射性食管炎發(fā)生率分別為 81.80%和50.00%(χ2=5.41，P=0.02)，差異有顯著性。但較重不良反應(yīng)少(主要為食管狹窄)，僅大分割組1例患者于出院4個(gè)月時(shí)出現(xiàn)食管氣管瘺，并于瘺后1個(gè)月死亡，本患者未接受處理，未行食管鏡及病理檢查;1例發(fā)生1級(jí)放射性肺炎患者，無(wú)放射性脊髓炎的發(fā)生。根據(jù)RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射性食管炎進(jìn)行分級(jí)，急性放射性食管炎發(fā)生情況見(jiàn)表2，晚期放射性食管炎發(fā)生情況見(jiàn)表3。

2.4 隨訪結(jié)果

截止2009年7月，大、小分割組死于局部失敗者分別有9例(40.90%)和14例(50.00%)，兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為22.70%(其中1例同時(shí)伴有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和14.30%(其中1例同時(shí)伴有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例同時(shí)伴有局部復(fù)發(fā))。

表2 兩組急性放射性食管炎的發(fā)生情況(例，%)

表3 兩組晚期放射性食管炎的發(fā)生情況(例，%)

3 討論

食管癌放療失敗的主要原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)，惡性腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的加速再增殖是造成放射治療失敗的主要原因之一。外照射結(jié)合腔內(nèi)照射治療食管癌已有不少報(bào)道，但內(nèi)照射源多采用192銥，喬學(xué)英等［9］報(bào)道192銥與外照射結(jié)合治療食管癌的1、3、5年生存率分別為53.3%、26.7%和23.3%。目前國(guó)內(nèi)外已將252锎用于宮頸癌的臨床治療并收到了較好療效，同時(shí) Maruyama 等［10，11］將252锎與外照射結(jié)合用于婦科腫瘤研究認(rèn)為:252锎內(nèi)照射的單次劑量越大治療次數(shù)越少，可能療效越好而并發(fā)癥也越少。本研究采用內(nèi)照射源252锎，對(duì)乏氧細(xì)胞同樣具有敏感性，同時(shí)腔內(nèi)放療在外照射后3～5周與外照射同期進(jìn)行，縮短了治療時(shí)間，克服了腫瘤細(xì)胞的加速再增殖。結(jié)果顯示:外照射結(jié)合252锎內(nèi)照射治療食管癌局控率和生存率均較高，但大、小分割組1、3、5年局控率和生存率均無(wú)明顯差別。

Nemoto等［12］報(bào)道外照射加內(nèi)照射治療組中，高劑量率單次內(nèi)照射劑量≤5 Gy時(shí)食管潰瘍發(fā)生率為1/62(1.6%)，而單次內(nèi)照射劑量＞5 Gy時(shí)食管潰瘍發(fā)生率則為57%(4/7)。而Akagi等［13］也曾用192銥作為內(nèi)照射源結(jié)合外照射將35例食管癌患者隨機(jī)分為大分割組和小分割組，在分別給予常規(guī)外照射50～60 Gy之后，大分割組給予10 Gy/2次/2周內(nèi)照射，小分割組也給予內(nèi)照射10 Gy，但單次劑量較小，2.5 Gy/1次/周、4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的生存率和局部控制率無(wú)明顯差別，但晚期并發(fā)癥發(fā)生率大分割組卻明顯高于小分割組，分別為60%(6/10)和4%(1/25)。本研究中觀察到的食管黏膜急性反應(yīng)發(fā)生率兩組無(wú)明顯差別，均較高，分析原因可能為腔內(nèi)照射造成了食管黏膜表面劑量較大，再加上總治療時(shí)間的縮短，都有可能加重食管黏膜反應(yīng)，但觀察到的Ⅲ級(jí)以上食管反應(yīng)發(fā)生率較低，分析原因可能為采用了帶囊施源器增加了放射源與食管黏膜表面的距離。食管癌放療的晚期反應(yīng)是指在開(kāi)始放療的90天后出現(xiàn)的反應(yīng)(RTOG劃分標(biāo)準(zhǔn))，主要包括狹窄、潰瘍、穿孔或瘺及大出血。本研究觀察到大分割組晚期放射性食管反應(yīng)發(fā)生率明顯高于小分割組(主要為食管狹窄)，分別為81.8%和50.0%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但較重不良反應(yīng)少，僅觀察到大分割組1例患者于出院4個(gè)月時(shí)出現(xiàn)食管氣管瘺，并于瘺后1個(gè)月內(nèi)死亡。

本研究結(jié)果提示，外照射配合252锎中子射線腔內(nèi)照射治療食管癌臨床具有一定可行性，內(nèi)照射的單次劑量對(duì)晚期食管反應(yīng)有較大的影響，但其作為1種新型放射源與外照射結(jié)合的最佳方式和分割劑量，還有待進(jìn)行大樣本的前瞻性隨機(jī)分組研究，并進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間仔細(xì)的跟蹤隨訪。

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