吳 潔 田秦杰

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科(210029);2.北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

1 概述

子宮內(nèi)膜異位癥(EM)是育齡婦女的常見病，約15% 的絕經(jīng)前婦女罹患該病，常引起盆腔疼痛、痛經(jīng)、性交痛和不孕［1］。其致病原因尚不完全明確，因其為雌激素依賴性疾病，故降低雌激素水平可抑制其發(fā)生和發(fā)展。臨床上常用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物有:孕酮受體調(diào)節(jié)劑、促性腺激素釋放激素激動劑、芳香化酶抑制劑、腫瘤壞死因子抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及雌激素受體拮抗劑等［2］。

復(fù)方口服避孕藥(OCs)為雌激素(主要是炔雌醇)和孕激素的復(fù)方制劑，通過抑制垂體促性腺激素的周期性合成和釋放，進(jìn)而抑制卵巢內(nèi)卵泡的發(fā)育、成熟和排卵而發(fā)揮避孕作用，為發(fā)達(dá)國家育齡婦女主要的避孕手段。隨著對OCs認(rèn)識的逐漸加深和完善，現(xiàn)已知其除具有避孕效果外，還具有其他治療作用［3］，可緩解痛經(jīng)和經(jīng)前期綜合征、減輕子宮內(nèi)膜異位癥的疼痛、降低功能性卵巢囊腫和乳腺良性疾病的發(fā)生率，且顯著降低卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率。

2 OCs在子宮內(nèi)膜異位癥治療中的應(yīng)用

2.1 作用機(jī)理

OCs可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，其作用機(jī)制包括:①通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸而抑制排卵、降低雌激素水平，從而抑制異位子宮內(nèi)膜的生長，甚至使異位的子宮內(nèi)膜萎縮;②通過抑制前列腺素的合成緩解子宮內(nèi)膜異位癥引起的痛經(jīng)。

2.2 常用治療方法

2.2.1 聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)使用。應(yīng)用GnRHa 改善和控制子宮內(nèi)膜異位癥患者的痛經(jīng)和盆腔痛癥狀是臨床較常用的方法，尤其對于要求生育者。國外有學(xué)者比較了GnRHa、GnRHa+雌、孕激素(經(jīng)皮雌二醇 25μg+口服炔諾酮5mg)、復(fù)方孕二烯酮(炔雌醇30μg和孕二烯酮0.75mg)三種方法分別治療因子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛1年的患者，結(jié)果證實(shí)GnRHa與GnRHa反加療法組患者在緩解盆腔疼痛、痛經(jīng)及性交痛方面顯著優(yōu)于 OCs組［4］。Park 等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后應(yīng)用GnRHa治療，加用周期性的OCs處理平均32.20個月(12～86個月)，可有效地阻止子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)，且10例要求生育的患者中，4例停藥后妊娠。國內(nèi)有報道關(guān)于GnRHa加用OCs的研究，結(jié)果表明此方法有效、安全，尤其適用于已生育的重度子宮內(nèi)膜異位癥患者［6，7］。

2.2.2 連續(xù)使用第3代孕激素作用較強(qiáng)的 OCs。Vercellini等［8］對應(yīng)用OCs治療子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的方法進(jìn)行了研究，一種是采用傳統(tǒng)的周期性口服OCs，另一種是連續(xù)口服第3代復(fù)方短效OCs美欣樂(0.02mg乙炔雌二醇和0.15mg去氧孕烯)。有50例子宮內(nèi)膜異位癥患者納入研究，均在1年前行子宮內(nèi)膜異位癥病灶清除手術(shù)，應(yīng)用傳統(tǒng)的周期性O(shè)Cs后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性痛經(jīng)，但連續(xù)給予美欣樂治療2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能顯著緩解痛經(jīng)。另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究的對象為90例行子宮內(nèi)膜異位癥保守外科治療手術(shù)后復(fù)發(fā)、合并中到重度盆腔疼痛的患者，連續(xù)服用6個月醋酸環(huán)丙孕酮或美欣樂，結(jié)果顯示OCs與孕激素治療組均能明顯緩解痛經(jīng)、盆腔痛和深部性交痛，提高其生活質(zhì)量［9］。

OCs連續(xù)使用3～4個周期，可以減少撤退性出血的頻率，將每年的月經(jīng)來潮減少到3～4次，由此減少了子宮內(nèi)膜以及異位內(nèi)膜脫落的可能性，從而降低痛經(jīng)及盆腔痛的發(fā)生率。此外，重度子宮內(nèi)膜異位癥保守治療術(shù)后連續(xù)口服媽富隆，其復(fù)發(fā)率僅為5%，明顯低于未用藥組(20%)，與術(shù)后應(yīng)用內(nèi)美通組(6%)復(fù)發(fā)率類似［10］。陸建萍等［11］評估了應(yīng)用媽富隆預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的療效和安全性，將182例術(shù)后進(jìn)行藥物治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者分成3組:媽富隆組、達(dá)那唑組、GnRHa組，分別比較患者治療后的疼痛和子宮內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā)率，以及生殖激素水平、CA125水平和不良反應(yīng)，隨訪至停藥后12～15個月，結(jié)果顯示各組生殖激素水平和CA125水平均顯著下降，媽富隆組和GnRHa組復(fù)發(fā)率較低，媽富隆組不良反應(yīng)發(fā)生率最低，達(dá)那唑組終止試驗(yàn)率最高，可見媽富隆預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)具有療效肯定、使用方便、不良反應(yīng)輕微、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)。另有研究報道，在宮頸微波術(shù)后給患者連續(xù)使用OCs 2個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可有效預(yù)防宮頸微波治療術(shù)后宮頸子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生［12］。研究報道了給子宮內(nèi)膜異位癥患者連續(xù)應(yīng)用阿納托唑加OCs的效果，結(jié)果盆腔疼痛有極大的改善［13］。

總之，使用OCs不會出現(xiàn)GnRHa等藥物的低雌激素水平相關(guān)不良反應(yīng)，如患者不要求生育，可以長期使用，停藥后即恢復(fù)排卵及生育力。此外，對于應(yīng)用GnRHa治療子宮內(nèi)膜異位癥所引起的低雌激素水平癥狀，也可以使用OCs進(jìn)行反加治療。應(yīng)注意的是，應(yīng)用OCs前應(yīng)排除使用雌、孕激素的禁忌證;對于長期應(yīng)用的患者，應(yīng)定期隨訪，觀察病灶，監(jiān)測血脂水平、凝血和肝、腎功能。同時需指出的是，OCs在治療子宮內(nèi)膜異位癥時僅會降低雌二醇水平，故不一定能使異位子宮內(nèi)膜完全消失，停藥后應(yīng)定期檢查，觀察其是否復(fù)發(fā)。由于OCs在子宮內(nèi)膜異位癥治療中的應(yīng)用尚存爭議，對其療效、安全性、作用機(jī)制等方面的評估還有待多中心大樣本研究。

1 Murphy AA.Clinical aspects of endometriosis［J］.Ann N Y Acad Sci，2002，955:1 -10.

2 Olive DL，Lindheim SR，Pritts EA.New medical treatments for endometriosis［J］.Best PractRes C1in ObstetGynaecol，2004，18(2):319-328.

3 韓字研.現(xiàn)代口服避孕藥除避孕外的婦科臨床應(yīng)用［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志.2009，25(2):71-73.

4 Zupi E，Marconi D，Sbracia M，et al.Add-back therapy in the treatment of endometriosis- associated pain［J］.Fertil Steril，2004，82(5):1303-1308.

5 Park HJ，Koo YA，Yoon BK，et al.Postoperative long-term maintenance therapy with oral contraceptives after gonadotropin-releasing hormone analog treatment in women with ovarian endometrioma［J］.J Minim Invasive Gynecol，2009，16(1):34 -39.

6 孫炯.諾雷德、媽富隆聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2(3):20-21.

7 張紹芬，陳珣，張劍峰，等.促性腺激素釋放激素激動劑與口服避孕藥聯(lián)合治療重度子宮內(nèi)膜異位性疾病的研究［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22(12):912-914.

8 Vercellini P，F(xiàn)rontino G，De GiorgiO，etal.Continuous use ofan oral contraceptive for endometriosis-associated recurrentdysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regimen［J］.Fertil Steril，2003，80(3):560-563.

9 Vercellini P，De Giorgi O，Mosconi P，et al.Cyproterone acetate versus a continuousmonophasic oral contraceptive in the treatment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for symptomatic endometriosis［J］.Fertil Steril，2002，77(1):52 - 61.

10 陸婕，朱潔.重度盆腔子宮內(nèi)膜異位癥保守治療術(shù)后應(yīng)用媽富隆的臨床療效觀察［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2008，30(2):189-190.

11 陸建萍，宋麗杰，徐英娣.子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后口服避孕藥治療［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2009，16(5):761-763.

12 寧玉梅，李瑞蘭，陳秀法.避孕藥在預(yù)防宮頸微波術(shù)后宮頸子宮內(nèi)膜異位癥中的應(yīng)用［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006，23(4):340-342.

13 Amsterdam LL，Gentry W，Jobanputra S，et al.Anastrazole and oral contraceptives:a novel treatment for endometriosis［J］.Fertil Steril，2005，84(2):300 -304.

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