王 薇

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110032)

腦梗死(cerebral Infarction，CI)主要是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成所致。因此，研究動脈粥樣硬化斑塊破裂的發(fā)生機(jī)制及尋找穩(wěn)定斑塊的有效治療措施對防治CI具有重要的臨床意義?；|(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的酶類，它可能通過降解斑塊纖維帽成分，加速斑塊破裂而導(dǎo)致CI的發(fā)生〔1〕。已有研究證明他汀類藥物除了有良好的調(diào)脂作用之外，還具有減輕炎癥反應(yīng)和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用〔2〕，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。本研究通過觀察急性期CI患者口服阿托伐他汀治療前后血清MMP-9的變化，探討阿托伐他汀對穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2010年1月至2010年10月收治的CI患者56例，其中男性40例，女性26例，平均年齡(66.34±13.54)歲。入組標(biāo)準(zhǔn):均符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為首次發(fā)病，病程＜24 h，經(jīng)頭CT或MRI證實(shí)為CI。排除標(biāo)準(zhǔn):入院前4 w有發(fā)熱及感染病史;入院前3個(gè)月內(nèi)服用他汀類藥物;入院前4 w內(nèi)應(yīng)用抗生素及免疫抑制劑者;血液病和嚴(yán)重糖尿病;免疫性疾病;心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙。

1.2 方法 患者入院后清晨空腹采靜脈血液3 ml，離心后取血清放入試管中，置－80℃冰箱保存。采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測MMP-9水平，檢測試劑購自武漢博士德生物工程有限公司，操作步驟嚴(yán)格按規(guī)定進(jìn)行。然后給予阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司)20 mg口服，每晚1次。治療4 w、12 w分別清晨空腹采靜脈血測血清MMP-9水平，同時(shí)監(jiān)測患者肝腎功能、血尿常規(guī)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

治療前血清MMP-9的平均水平為(421.4±34.3)μg/L，治療后4 w為(356.2±38.5)μg/L，與治療前相比有顯著差異(P＜0.01);治療12 w為(201.7±25.2)μg/L，與4 w時(shí)比較有顯著差異(P＜0.01)。治療前后患者肝腎功能、血尿常規(guī)無明顯變化，無不良反應(yīng)。

3 討論

動脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦血管病最重要的病理基礎(chǔ)，是一個(gè)多原因、多層次各種因素和細(xì)胞成分相互作用的瀑布式發(fā)展過程。動脈粥樣硬化斑塊的形成過程是細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的過程〔3〕，MMPs是降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的酶類之一。細(xì)胞因子、局部缺氧等因素可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-2和MMP-9，降解基底膜，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成。臨床上細(xì)胞外基質(zhì)的過度降解使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂，從而導(dǎo)致CI的發(fā)生。大量資料顯示，CI的發(fā)生取決于動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。目前臨床上較為成熟的頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)是預(yù)防和治療CI的重要手段，但它不能解決動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的根本問題。因此，研究動脈粥樣硬化斑塊破裂的機(jī)制及尋找穩(wěn)定斑塊的有效治療措施具有重要的臨床意義。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員，能降解膠原蛋白和彈性蛋白，其炎癥激活作用可能促進(jìn)基質(zhì)降解增加。動脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)，細(xì)胞因子、局部缺氧等可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-9降解基底膜，有利于單核細(xì)胞侵入。單核細(xì)胞黏附的內(nèi)皮細(xì)胞分泌一種物質(zhì)，促進(jìn)單核細(xì)胞MMP-9 mRNA的轉(zhuǎn)錄，MMP-9的分泌明顯增加。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CI后MMP-9的表達(dá)明顯增加，并與基底膜的損傷成正比，還與血管源性的水腫相一致〔4〕。

隨著對MMP的了解增多，人們也在研究怎樣抑制MMPs的活性以延緩動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和防止斑塊破裂。MMPs活性的調(diào)解是一個(gè)復(fù)雜的過程，目前對其了解很少。理論上抑制MMPs的活性可通過以下幾條途徑:(1)加入外源性金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs);(2)促進(jìn)局部內(nèi)源性TIMPs的合成;(3)研制人工合成的TIMPs;(4)減少局部MMPs的產(chǎn)生〔5〕。外源性TIMPs受各種因素影響容易發(fā)生變形和降解;細(xì)胞因子可誘導(dǎo)內(nèi)源性TIMPs的合成，但副作用較大。因此，減少局部MMPs的產(chǎn)生是目前臨床上有可能實(shí)施的一種方法。阿托伐他汀具有抗炎作用，能明顯降低C反應(yīng)蛋白的含量，且這種作用優(yōu)于其他羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑〔6〕。許多研究結(jié)果顯示他汀類藥物除了具有預(yù)防動脈粥樣硬化的作用外，還具有抗炎和抗血栓形成、減低血管炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生成、促進(jìn)血管生成、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用〔7〕。減輕炎癥反應(yīng)和穩(wěn)定斑塊被認(rèn)為是他汀類藥物調(diào)脂作用之外的作用。阿托伐他汀通過抑制MMP-9的生成可減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，減輕炎癥反應(yīng)，有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。

本研究結(jié)果提示，阿托伐他汀治療4、12 w明顯降低了血清MMP-9水平，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。他汀類抗炎的可能機(jī)制〔8〕:抑制單核細(xì)胞激活和CD11b等的表達(dá)，影響?zhàn)じ椒肿拥谋磉_(dá);可直接減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生;通過免疫調(diào)節(jié)起到抗炎作用。動物實(shí)驗(yàn)已證明他汀類藥物能降低動脈粥樣硬化病變中巨噬細(xì)胞的數(shù)量，抑制MMPs活性，使MMP-9的分泌明顯減少，使病變處膠原含量增加，從而穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊〔9〕?；谝陨嫌^點(diǎn)，可以認(rèn)為阿托伐他汀可以通過抑制MMP-9的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。總之，本研究證實(shí)了阿托伐他汀能有效地降低急性CI患者血清 MMP-9水平，為急性CI患者早期應(yīng)用阿托伐他汀提供了依據(jù)。

1 李 毅，孫瑞紅，肖 玲，等.MMP-9及NF-κB對人顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2009;26(4):396-8.

2 Aashi M Wang XY，Mori T，et al.Effects of MMP-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia〔J〕.Neuroscience，2001;21(19):7724-32.

3 Alvarez-Sabin J，Delgado P，Abilleira S，et al.Temporal profile of matrix metalloproteinases and their inhibitors after spontaneous intracerebral hemorrhage relationship to clinical and radiological outcome〔J〕.Stroke，2004;35(6):1316-22.

4 Luan Z，Chase AJ，Newby AC.Statins inhibit secretion of metalloproteinase-1，-2，-3，and-9 from vascular smooth muscle cells and macrophages〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003;23(7):769.

5 Matache C，Stefanescu M，Dragomir C，et al.Matrix metalloproteinase-9 and its natural inhibitor TIMP-1expressed or secreted by peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.Autoimmun，2003;20(4):323-31.

6 李凝旭.他汀類藥物調(diào)脂外的抗動脈粥樣硬化作用〔J〕.中國動脈硬化雜志，2002;10(3):268-70.

7 楊春慶.阿托伐他汀對不穩(wěn)定心絞痛患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9和高敏C-反應(yīng)蛋白的影響〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)藥，2009;4(32):3-4.

8 Blagojevic A，Delaney JA，Levesque LE，et al.Investigation of an interaction between statins and clopidogrel after percutaneous coronary intervention a cohort study〔J〕.Phamacolepidemiol Drug Saf，2009;18(5):362-9.

9 Burger-Kentischer A，Goebel H，Seder R，et al.Of macro-phage migration inhibitory factor in different stages of human atherosclerosis〔J〕.Circulation，2002;105(21):1561-6.