宋 菲，邢 穎（北京積水潭醫(yī)院，北京市 100035）

本文通過藥師對1例傳染性單核細胞增多癥（以下簡稱“傳單”）患者全程治療的監(jiān)護，總結經驗教訓，反思在病毒感染性疾病的治療中，如何針對合并細菌、真菌感染合理用藥，避免過度用藥，為今后臨床治療、用藥提供一些有益的參考。

1 病例概況

患者女，21歲，因患“傳單”合并化膿性扁桃體炎在急診觀察室行輸液治療。就診時體溫38.5℃，心率106次/min，扁桃體Ⅱ°紅腫，頸部淋巴結腫大，實驗室檢驗顯示:白細胞（WBC）4.19×109·L－1，正常；淋巴細胞、單核細胞相對值分別為58%、13%，均超過正常值，并出現異型淋巴細胞14%；肝功能超過正常值:丙氨酸氨基轉移酶（ALT）57 IU·L－1、天門冬酸氨基轉移酶（AST）84 IU·L－1。在急診觀察室醫(yī)師和藥師討論后決定:靜脈滴注阿莫西林/克拉維酸鉀2.4 g，bid及保肝藥、退燒藥治療。

急診觀察室輸液3 d后體溫逐漸下降至37.6℃，咽痛減輕。輸液4～6 d，體溫又回升到37.6～38.6℃，晝低夜高；扁桃體腫脹加劇，其上布滿“白苔”。實驗室檢驗顯示:WBC升至15.22×109·L－1，肝功能升高更為顯著（ALT 298 IU·L－1、AST 218 IU·L－1）。在急診觀察室輸液6 d后，因病情未見好轉住院。

住院當天停輸阿莫西林/克拉維酸鉀，改輸鹽酸莫西沙星0.4 g，qd；2 d后醫(yī)師考慮“傳單”合并扁桃體化膿，病原可能為溶血性鏈球菌感染所致，故加用青霉素G 480萬IU，q8 h靜脈滴注。

入院5 d后，患者仍感扁桃體腫脹、疼痛劇烈，查體溫38.5℃，扁桃體Ⅲ°腫大，上有大量白苔，阻塞氣道90%，已無法見到懸雍垂，精神、食欲差。同時患者在輸注莫西沙星期間自感輸注血管疼痛，內耳疼痛，頭痛等不適癥狀。藥師認為，患者咽部一直存在“白苔”，局部疼痛明顯，不排除為使用廣譜青霉素后引起的局部真菌感染，故建議進行局部細菌學檢查。住院第5天做扁桃體的咽拭子鏡檢見到菌絲、孢子且非?；钴S，培養(yǎng)顯示大量白色念珠菌。故停用鹽酸莫西沙星，加用氟康唑注射液200mg，qd。為提高抗真菌效果，藥師提出合用大蒜素注射液60mg，qd?？紤]“傳單”可引起肝功能升高，且合用氟康唑注射液，故應隨時監(jiān)測肝功能。換藥當天，患者即感咽喉腫痛減輕，食欲好轉，但體溫仍＞38.0℃。

入院后第6天，醫(yī)師考慮患者體溫仍然持續(xù)較高，故停用青霉素G，換用注射用美羅培南0.5 g，q8 h。

入院后第7天，患者扁桃體上覆蓋的白苔連同壞死組織開始脫落，腫脹逐漸消退。體溫降至38.0℃以下。

入院第11天，停用美羅培南注射液，換用注射用頭孢米諾鈉降階梯序貫治療。

入院第15天，停用氟康唑注射劑和大蒜素注射劑，改口服氟康唑150mg，qd，繼續(xù)服用至患者體溫降至正常出院。

2 病例分析

“傳單”是由EB病毒所致的急性自限性傳染病。其臨床特征為發(fā)熱、咽喉炎、淋巴結腫大、外周血淋巴細胞顯著增多并出現異常淋巴細胞?；颊叩呐R床癥狀及實驗室檢驗結果，均符合“傳單”表現，診斷明確。

本病無特異性治療，以對癥治療為主，患者大多能自愈。當并發(fā)細菌感染時，如咽部、扁桃體的β溶血性鏈球菌感染可選用青霉素G、紅霉素等抗生素。

2.1 抗生素的初始治療抉擇問題

患者就診時WBC較低，扁桃體紅腫，高燒，考慮有合并細菌感染的可能性，所以行阿莫西林/克拉維酸鉀輸液治療。在使用抗生素的前3 d體溫有所下降，癥狀有緩解趨勢，說明抗生素治療有效。但之后3 d體溫不再繼續(xù)下降，扁桃體持續(xù)腫大、疼痛，白苔遍布扁桃體表面，再結合患者咽部白苔、咽痛等癥狀，藥師分析不排除真菌感染的可能性，及時建議醫(yī)師調整治療方案。文獻報道應用抗菌藥后可破壞宿主自身的正常菌群生態(tài)平衡，而誘發(fā)真菌感染[1]。一項實驗表明:繼發(fā)真菌感染前應用的抗菌藥以青霉素類和頭孢類為主，白色念珠菌檢出例次居首位且呼吸道是感染發(fā)生最多的部位[2]。阿莫西林/克拉維酸鉀屬廣譜抗生素，極易打破正常菌群的平衡，促使定植在咽部的真菌繁殖。

2.1.1 青霉素類抗生素的選擇問題?！皞鲉巍倍嗪喜⒈馓殷w的溶血性鏈球菌感染，所以在治療時一般選用青霉素類藥控制細菌感染。在初次用藥選擇時，藥師提出:我院常用的廣譜青霉素為氨芐西林、阿莫西林和哌拉西林。因為氨芐西林出現皮疹的不良反應發(fā)生率較高為1%～6%，而“傳單”的個別病例可能會出現斑丘疹等癥狀，所以“傳單”患者盡量避免使用易產生藥疹的藥物[3]；哌拉西林屬于抗綠膿桿菌效果好的藥物，也不宜選用。故藥師建議采用阿莫西林/克拉維酸鉀治療，建議被醫(yī)師采納。

2.1.2 抗生素給藥時間合理性問題。所選阿莫西林/克拉維酸鉀為時間依賴性抗生素，其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過所針對細菌的最低抑菌濃度（MIC）的時間，與血藥峰濃度關系不大。故其給藥原則:應縮短間隔時間，使24h內血藥濃度高于致病菌MIC至少60%。

此藥用法為2.4 g，bid，為達到最佳治療效果，應將每天2次的輸注時間盡量拉開，均衡分配。但由于急診觀察室護士工作時間安排所限，一般第1次輸注安排在早晨9∶00，第2次輸注在下午2∶30，間隔時間只有4 h左右，而第1天與第2天的輸液間隔時間竟達18 h之久，這種不規(guī)范的輸液方式使抗生素在很長一段時間無法達到有效血藥濃度，極易產生細菌耐藥，在藥師的建議下，將第2次給藥時間移后。

2.1.3 青霉素類抗生素使用療程的探討?；颊咴谳斪⒛髁?克拉維酸鉀第3天的實驗室檢驗結果已顯示WBC 10.69×109·L－1，較前2 d有顯著升高，表明感染沒有得到有效控制，患者原有的各種癥狀沒有明顯改善，且扁桃體上開始覆蓋一層“白苔”，并誤認為是扁桃體化膿時的膿苔?；仡櫺圆v分析:患者在急診觀察室的第3～4天時已出現二重感染跡象，但當時并未考慮到扁桃體真菌感染的可能性。于是又繼續(xù)使用阿莫西林克/拉維酸鉀3 d，造成用藥療程相對過長。

如果用藥效果不理想，及時進行咽拭子鏡檢和細菌培養(yǎng)檢驗，明確感染源，針對性選藥，將能獲得滿意療效。

2.2 環(huán)境、機體因素對本病的影響

真菌感染屬條件與機會致病菌，年齡大、臟器功能衰退、機體免疫屏障和免疫功能低下都是易感人群[4]。急診觀察室及病房患各種疾病患者較多，環(huán)境惡劣，空氣質量差；尤其是對于由于自身免疫力較差而患“傳單”的患者，極易造成交叉感染。藥師在查房時建議:鑒于患者免疫力較差，可給予胸腺肽等藥物，醫(yī)師采納了藥師的建議。

2.3 重視獲得病原學證據

患者入院前曾使用過大環(huán)內酯類和加酶抑劑的β-內酰胺類抗生素，入院后又使用莫西沙星效果不佳，抗生素的選用一直處于經驗性應用，未及時進行相關實驗室檢查以判斷感染原因?；颊呤褂? d鹽酸莫西沙星病情逐漸加重，且患者訴扁桃體劇烈疼痛，覆蓋的“白苔”阻塞氣道。經臨床藥師反復建議，進行了2次咽拭子細菌培養(yǎng)，結果顯示覆蓋在扁桃體上的“白苔”是生長非?；钴S的白色念珠菌。醫(yī)師和臨床藥師對病情進行評估，根據檢驗結果及時選用了抗真菌藥氟康唑和大蒜素注射液輸注，同時使用碳青霉烯類抗生素美羅培南以加強抗細菌作用。改變治療方向的第2天，患者體溫開始下降。所以考慮患者后期的體溫持續(xù)不降是真菌和細菌的混合感染所致。

2.4 積極預防腸道二重感染

一項研究表明，抗生素相關性腸炎（AAC，antibiotic-associated colitis）發(fā)生有六大危險因素，分別是年齡大、禁食、病重、抗生素種類多、抗生素應用時間長、抗酸劑應用[5]。該患者自述平日免疫力較低，持續(xù)高燒，整體狀況不佳，病情較重，又使用過多種抗生素且療程較長，屬AAC高發(fā)人群。為避免AAC的發(fā)生，從入院開始臨床藥師建議同時口服微生態(tài)制劑進行腸道保護，醫(yī)師接受建議?；颊咴谡麄€住院期間未發(fā)生與使用抗生素相關的腸道菌群失調。

2.5 治療期間慎用激素

“傳單”患者如咽部、喉頭有嚴重水腫，出現神經系統(tǒng)并發(fā)癥、血小板減少性紫癜、心肌炎、心包炎等，使用腎上腺皮質激素可改善癥狀，消除炎癥。患者咽部水腫不明顯，咽部阻塞以“白苔”為主，2次咽拭子細菌培養(yǎng)均顯示為真菌活躍，所以考慮局部扁桃體的腫脹為真菌感染所致，并非咽部、喉頭水腫嚴重。若選用糖皮質激素會降低免疫反應，使口腔內定植的真菌大量繁殖，對于明確真菌局部感染的患者，更不宜使用[6]。有文獻報道，長期吸入糖皮質激素的哮喘患者，真菌性食道炎的發(fā)病率相對較高[7]。根據上述依據，藥師及時提出停止局部應用激素進行霧化治療，以防激發(fā)真菌繼續(xù)繁殖，加重病情。

3 藥學監(jiān)護要點

此病例屬原發(fā)“傳單”合并扁桃體化膿繼發(fā)扁桃體真菌感染的較特殊病例，患者同時聯合病毒、細菌、真菌感染，臨床較少見。雖診斷經驗不足，但在醫(yī)師和藥師的相互協作下最終成功治愈疾病。整個治療過程的幾個關鍵點值得我們在今后的工作中予以關注:（1）“傳單”多發(fā)生在嬰幼兒人群，雖偶發(fā)青年患者，仍應考慮其機體免疫力十分低下的危險因素，警惕急診觀察室的交叉感染和因用藥不當帶來的繼發(fā)感染。（2）在事先無條件判斷感染屬性時，憑經驗使用抗菌藥物應嚴格規(guī)范使用，確保足量、按時、正確給藥。（3）用藥過程中應隨時關注藥品不良反應的發(fā)生，同時注意疾病本身癥狀與不良反應癥狀的區(qū)分，以避免對患者造成不必要的傷害。（4）“傳單”為EB病毒感染所致，只有在有細菌感染的指征時才應用抗生素。應用抗生素的療程應根據感染癥狀確定，不宜過長，避免誘發(fā)真菌感染。（5）應仔細觀察患者的感染灶，療效不佳時應積極尋找病原學證據。（6）有針對性地應用抗生素。抗菌藥的選擇應以藥敏試驗、咽拭子細菌培養(yǎng)等結果為依據，避免多種抗菌藥長期經驗性使用。（7）在沒有明確指征的情況下應避免局部應用糖皮質激素，以免加重真菌感染。

[1]Aoun M，Crokaert F，Paesmans M，et al.Imipenem versustargeted therapy in cancer patients[J].Int J Antimicrob Agents，1998，10（4）:263.

[2]常紅霞，張明華.抗菌藥繼發(fā)真菌感染31例病例報告分析[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2008，5（1）:61.

[3]Fields DA.Methicillin rash in infectious mononucleosis[J].West J Med，1980，133（6）:521.

[4]余 蘭，李臘梅，程向群，等.腫瘤患者深部真菌醫(yī)院感染現狀調查[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2003，13（2）:116.

[5]李雪梅，楊麗娟，張 萍.引起抗生素相關性腸炎危險因素的臨床研究[J].中國藥房，2009，20（32）:2532.

[6]王曉蘭，劉海兵.喉真菌病的治療與護理[J].四川醫(yī)學，2008，29（10）:1447.

[7]Aun MV，Ribeiro MR，Costa Garcia CL，et al.Esophageal candidiasis-an adverse effect of inhaled corticosteroids therapy[J].J Asthma，2009，46（4）:399.