趙麗波 付宏娟 張健莉 (黑龍江省醫(yī)院老年神經內科，黑龍江 哈爾濱 150036)

阿爾茨海默病發(fā)生機制的研究進展

趙麗波 付宏娟 張健莉 (黑龍江省醫(yī)院老年神經內科，黑龍江 哈爾濱 150036)

阿爾茨海默病;發(fā)病機制;研究進展

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一種持續(xù)性神經功能障礙。1906年I1月3日，在德國Tfibingen的一次會議上，巴伐利亞精神病學家Alois Alzheimer首次描述了隨后以其名字命名的一種神經退行性綜合癥的病理特征，即AD，亦稱老年癡呆〔1〕。本病早期癥狀為健忘，通常表現為逐漸增加的短期記憶缺失，而長期記憶則相對不受病情的影響。隨著病情的加重，病人的語言能力，空間辨別能力，認知能力會逐步衰退。癥狀表現為逐漸嚴重的認知障礙(記憶障礙、認知障害、學習障礙、注意障礙、空間認知機能、問題解決能力的障礙)，逐漸不能適應社會。病理改變主要累及前腦、基底、海馬和大腦皮質，以神經元喪失(Neuronal Loss)、細胞外淀粉樣肽(Aβ)沉積(extrace-llular amyloid protein deposition)、老年斑(senile plaque，SP)或神經炎斑(neuritic plaque，NP)、神經元胞漿內出現神經纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)、淀粉樣血管病(amyloid angiopathy)為特征〔2〕。根據世界精神醫(yī)學會相關資料，目前全球罹患AD者已達18 000 000人。AD已經成為了嚴重影響人類和諧社會發(fā)展和進步的主要障礙之一〔3〕。

1 Aβ與AD

AD患者老年斑的核心成分Aβ是淀粉樣前體蛋白(APP)的一個肽段，由APP水解產生的。Aβ在正常情況下產生和降解保持平衡〔4〕。Aβ 是 APP 的正常代謝產物之一〔5～7〕，APP 是一種最多含770個殘基的跨膜糖蛋白，已知在體內主要有兩條代謝途徑:(1)非淀粉質源途徑(non-amyloidogenic pathway)，由α分泌酶剪切687位后的肽鍵，生成α-APPs和C83片段，后者由γ分泌酶在7ll/7l3位后剪切肽鍵，生成P3肽;(2)淀粉質源途徑(amyloidogenic pathway)，由β分泌酶剪切671位后的肽鍵，生成β-APPs和C99片斷，后者由γ分泌酶在7I1/713位后剪切肽鍵，生成Aβ1-40/Aβ1-42肽．Aβ1-40是主要的 Aβ 物種，占培養(yǎng)神經細胞所分泌Aβ的90% ～95%〔8〕，然而Aβ1-42更易發(fā)生淀粉樣變性〔9〕，是老年斑中 Aβ的主要形式〔10〕。人們提出了SP形成的“成核/籽晶”假說(nuc1eation/seeding hypothesis)，即由Aβ1-42形成了腦斑的初始“晶核”，隨后可溶性Aβ1-40等沉積其上〔11〕。Aβ從可溶狀態(tài)到不溶狀態(tài)的轉變是AD發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)〔12〕，這一過程涉及許多因素，主要與分子的疏水性、電荷數等特點有關，也受pH值、溫度、金屬離子等因素影響。Aβ的分子構型、狀態(tài)與Aβ神經毒性關系密切，β片層結構可促進Aβ聚集成不溶性纖維，形成極難溶的沉淀，并由此生成SP，導致AD發(fā)生。

經多年研究后發(fā)現β2-腎上腺素受體被激活后，能夠促進γ-分泌酶從細胞膜表面向細胞內部轉運，增強γ-分泌酶的活性，進而增加產生Aβ，導致AD。β-腎上腺素受體是細胞膜上一種非常重要的蛋白質，承擔著為細胞接受和傳遞信號的任務。日常生活和工作中，焦慮、緊張、抑郁等不良情緒會引起人體的應急反應，激活β2-腎上腺素受體，增加產生Aβ。這一研究也解釋了為什么長期的應激反應有可能增加人們患老年癡呆癥的風險。

瑞典哥德堡大學健康科學研究院科學家近日發(fā)現，人體脊髓液中存在一種未知物質Abeta16Aβ。該蛋白作為一種新的生物標志，可用于診斷AD(早老勝癡呆癥)。在SP中，Aβ42蛋白含量尤其多。瑞典哥德堡大學健康科學研究院的生物化學家埃里克波提琉斯在研究中發(fā)現，這些用于減少Aβ42蛋白的藥物會增加Abeta16蛋白的水平。Abeta16蛋白和Abeta42蛋白具有相同的前體分子，但酶催化過程不同，Abeta16蛋白無害。研究表明，AD患者脊髓液中Abeta16蛋白的含量較健康人高出許多。而依靠目前的技術，可對各類型的Aβ進行精確分析，以診斷AD，準確性極高。

2 NFT的形成

NFT主要與tau蛋白發(fā)生異常高度磷酸化有關，在病理情況下，某些蛋白激酶活性增強或者某種磷酸酶活性減弱，使AD患者tau蛋白發(fā)生異常高度磷酸化，自發(fā)凝聚成雙股螺旋絲(paired helical filaments，PHFs)，導致NFTs形成，同時微管的扭曲變性使其不能正常輸送營養(yǎng)物質，導致神經元末端的樹突和軸突發(fā)生營養(yǎng)不良性萎縮。

3 AD與遺傳

目前已發(fā)現有三種不同體染色體顯性基因與少數家族性、早發(fā)性AD有關。這三種分別是:Presenilin 1，Presenilin 2，Amyloid Precursor Protein。晚發(fā)性AD(LOAD)只找到一個易感性基因:the epsilon 4 allele of the APOE gene。發(fā)病的年紀有50% 的遺傳性。早發(fā)性AD患者往往有陽性家族史并表現為常染色體顯性遺傳，可能是由于APP、早老素-1(PS-1)、Ps-2基因的突變所致。載脂蛋白Ee4(apo-lipoprotein Ee 4，ApoEa 4)基因是LOAD發(fā)病的危險因素，但受種族、地域、年齡等因素的影響而各地表現不一。一般認為AD是多基因遺傳病，具有遺傳異質性。在已發(fā)現的4個AD基因中，APP，PS-1，PS-2的變異都導致 Aβ 生成增多〔13，14〕，ApoE4 則影響 Aβ 的沉積．Weidemann等〔15〕報道，在內質網內PS1與APP以非共價鍵形式相互作用，PS-2的過度表達導致APP分泌片段減少，說明PS-2對APP的運輸及蛋白質水解有作用。絕大多數的PS-1和PS-2存在于內質網內，還有一部分存在于高爾基體內，APP主要集中在高爾基體內，這使PS與APP可能相互作用，并使PS在細胞器內調節(jié)APP的加工過程．某些PS本身即是γ-分泌酶活性的必要組成成分，而作為AD的風險基因之一，ApoE4誘導Aβ過量積聚，而且這種Aβ的聚集作用早于AD臨床癥狀的發(fā)生。

3.1 AOPE與氧化應激 愈來愈多的尸檢證據表明氧化應激參與了AD的病理變化．ApoE4沒有抗脂質過氧化毒性作用是由于分子結構中112、158位缺乏胱氨酸亞基．另一觀點認為ApoE是一種對自由基毒性敏感的分子，3種表型的敏感程度為E4＞E3＞E2。上述兩種觀點雖不盡相同，但都試圖從氧化應激角度解釋ApoE4增加AD風險的原因。

3.2 AopE與乙酰膽堿(Ach)系統(tǒng) Ach是參與學習和記憶的關鍵神經介質ApoE與膽堿能系統(tǒng)功能障礙關系密切，膽堿是Ach的前體，合成膽堿需要膜磷脂為原料。ApoE4攜帶者由于皮層中ApoE含量少。導致膽固醇和磷脂轉運障礙，Ach合成減少。另有報道，攜帶ApoE4的AD患者海馬和皮層的膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性降低，且對膽堿酯酶抑制劑他克林(tacrine)的反應差〔16〕。

4 AD與其他

AD與鐵，AD患者腦組織多種鐵代謝相關蛋白的異常將導致腦組織鐵沉積，進而促進自由基生成，加重腦組織氧化應激損傷，，提示腦組織鐵含量增高在AD發(fā)病中起重要作用〔17〕。

AD與鈣，AD病人的死亡是由于腦細胞中鈣含量的急劇升高而導致的神經元死亡。過高的鈣水平會使Calpain激活而引起細胞結構區(qū)的破壞，促進Tau蛋白高度磷酸化，導致細胞進一步受損，為AD神經變性病變提供了最后的共同通路〔18〕。AD與鉛中毒學說，AD的某些腦區(qū)的鋁濃度可達正常腦的10～30倍，SP核心中有鋁沉積。鋁與核內的染色體結合后影響到基因的表達，還參與SP及NFT的形成。

AD的發(fā)病還與組織蛋白酶D(cathepsin D)基因、ApoE受體蛋白基因、低密度脂蛋白受體相關蛋白、Tau蛋白、血管緊張素轉肽酶(ACE)等有關〔19〕。

5 展望

AD的發(fā)病機制異常復雜，涉及多條分子信號通路，包括Aβ、Tau蛋白及突觸異常等;各機制之間相互聯(lián)系，共同促使神經元變性。近年來一些發(fā)達國家投入了巨大的人力財力，對AD進行臨床及基礎研究，取得了一些進展。AD分子機制研究和基于機理的治療策略設計正在循序漸進地進行。通過全人類的不懈努力，在不久的將來將從根本上預防和治療AD的發(fā)生，為患者帶來曙光。

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R749

A

1005-9202(2011)24-4997-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.24.134

張健莉(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事老年神經內科疾病研究。

趙麗波(1957-)，女，主任醫(yī)師，主要從事老年神經內科疾病研究。

〔2011-08-09收稿 2011-11-01修回〕

(編輯 袁左鳴)