羅 浩， 柯 丹

(華中科技大學同濟醫(yī)學院醫(yī)院，湖北 武漢 430030)

移植物抗宿主病和移植物抗白血病效應的發(fā)生機制及分離策略的研究進展

羅 浩， 柯 丹△

(華中科技大學同濟醫(yī)學院醫(yī)院，湖北 武漢 430030)

干細胞； 移植； 移植物抗宿主?。?移植物抗白血病效應

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)為惡性疾病提供了一種全新的治療策略并廣泛應用于惡性疾病的治療。通過移植治療，其移植物抗白血病(graft-versus-leukemia，GVL)效應對惡性疾病的治療及防止移植后疾病復發(fā)發(fā)揮著關鍵作用，但是隨之而發(fā)生的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)又是影響移植后生存的重要因素之一。本文通過對GVHD和GVL發(fā)生機制的深入認識，從而探索并制定GVHD和GVL的分離策略，使GVHD作用最小化和GVL效應最大化，從而為臨床移植工作者提高移植的臨床應用價值而提供更多更好的思路和方法。

1 發(fā)生機制

GVHD和GVL的病理生理機制十分復雜，目前了解還不是很清楚，供者和受者的細胞及細胞因子等許多因素參與其中，使得其機制更加撲朔迷離，目前認為供者T細胞在其中發(fā)揮著巨大的作用。

1.1GVHD的發(fā)生機制 急性GVHD(acute graft-versus-host disease，aGVHD)病理生理有3個時期[1]：(1)宿主抗原遞呈細胞(antigen presenting cell，APC)的激活：預處理方案導致組織損傷并且產生大量的炎癥因子，這些細胞因子激活宿主APC；(2)供體T細胞激活：激活的宿主APC與組織受損時大量細胞因子激活的供體T細胞相互作用，激活的供體T細胞分泌Th1類細胞因子(IFN-γ、IL-2和TNF-α等)，從而啟動GVHD的發(fā)生；(3)細胞及細胞因子效應期：在細胞因子作用下，引導細胞毒T細胞和自然殺傷細胞至GVHD位點，通過Fas、穿孔素-顆粒酶方式作用于靶器官，從而導致aGVHD的臨床表現。

在近30年里，關于慢性GVHD(chronic graft-versus-host disease，cGVHD)的發(fā)病率及病死率沒有明顯改善，主要的原因是對它的病理生理缺乏足夠認識。aGVHD通常發(fā)生在移植后1～2月內，而cGVHD總是在移植后4～6月[2]，兩者不僅在發(fā)生時間上不同，而且在如下方面存在明顯差異：(1)盡管cGVHD的靶器官與aGVHD重復，如皮膚、腸道、肝臟和肺臟，但是組織病理學卻有明顯差異：aGVHD表現供體淋巴細胞浸潤和宿主組織細胞凋亡和壞死，cGVHD卻以膠原沉積而缺乏T淋巴浸潤為特征[3]；(2)大約70%的cGVHD患者具有血清自身抗體(如抗ds-DNA、抗平滑肌抗體等)升高，并且消除B細胞后能改善難治性cGVHD，因此cGVHD具有類似自身免疫性膠原血管疾病的特點，如硬皮病和SLE，但是，關于自身免疫反應如何在cGVHD中發(fā)生缺乏足夠了解[4]。

1.2GVL效應發(fā)生機制 Allo-HSCT后植入的免疫細胞針對宿主的3 種靶細胞，即造血細胞、非造血細胞以及異常細胞( 包括白血病細胞與其它腫瘤細胞)。如果植入的異基因免疫細胞對宿主的3 種細胞都發(fā)揮作用即導致 GVHD；若只對異常腫瘤細胞發(fā)揮作用就構成 GVL 效應；若對造血細胞和異常細胞同時發(fā)揮作用，則除 GVL 效應之外，還能進一步抑制宿主的血液系統(tǒng)。因此，GVL同屬于移植物抗宿主作用，同樣經歷T細胞活化擴增及效應這些過程。盡管目前對GVL的發(fā)生機制認識還不是很清楚，但是GVL與供者T淋巴細胞識別宿主的白血病特異性抗原有關。

1.3GVHD和GVL的關系 GVHD同GVL密切相關，它們之間存在一些共同的生物學機制，但又有明顯差別，兩者存在部分重疊，因此它們之間既相互依存又相互獨立。不具有aGVHD的移植患者其存活率較高，但是同時伴有aGVHD和cGVHD患者生存率最高。雖然去T淋巴細胞的異基因干細胞移植患者的GVHD發(fā)生率及嚴重性降低，但是白血病復發(fā)率及移植物排斥率顯著增加，因此GVL效應和GVHD緊密相連并依賴于T淋巴細胞。但是，這兩者又是可以相互獨立的，GVHD反應強度與GVL效應大小并不呈正相關，allo-HSCT后復發(fā)的患者在接受供者淋巴細胞輸入(donor lymphocyte infusion，DLI)后可以獲得緩解而不伴有GVHD發(fā)生，證明GVL效應也可分離于GVHD之外而獨立出現。

2 分離策略

為了增加移植治療的有效性和安全性，近年來在許多方面進行了嘗試，以便進一步分離GVHD和GVL，包括GVHD風險的早期預測和判斷、供者移植物細胞的修飾及藥物干預。

2.1GVHD風險的早期預測和判斷

① 預測GVHD的生物學標志物 對GVHD的生物學標志物已經廣泛研究，GVHD的生物學標志物是提供GVHD預后判斷的方法，同時也是對GVHD發(fā)生的早期判斷線索，并可以監(jiān)控GVHD的進程。Paczesny等[5]描述了4種生物學標志物(IL-2Rα、TNF-R1、IL-8和HGF)，它們與aGVHD的判斷有關。在GVHD病人中，這些標志物在血中的水平與沒有GVHD的病人比較，它們明顯升高，這為aGVHD的診斷提供了敏感而特異的指標，同時也為早期使用抗GVHD藥物(如TNF拮抗劑)提供依據。這些生物學標志對GVHD究竟發(fā)揮抑制或者促進作用目前不是很清楚，因此，對它們作用的判斷將有利于確定是否抑制GVHD而保留GVL作用。

② 影響GVHD結果的基因多態(tài)性 促炎因子與細胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)的高表達有關，這些細胞因子導致嚴重的GVHD。有關促炎因子的基因多態(tài)性已經被鑒定出來。針對IL-1受體拮抗劑的基因，其多態(tài)性將通過下調IL-1而使受者免遭aGVHD；在IFN-γ基因有2種多態(tài)性，一種加強IFN-γ生成，而另一種減少IFN-γ生成，奇怪的是，具有任何一種多態(tài)性的病人都存在GVHD發(fā)生率增高的情況[6]。在Th2細胞中，分泌的IL-10具有不同的基因多態(tài)性，其生成增多將減少aGVHD發(fā)生的風險；生成減少將增加aGVHD和cGVHD發(fā)生的風險[7]。對這些基因的研究將有助于判斷嚴重GVHD高風險病人。

2.2供者移植物細胞的修飾

① 供者T細胞去除 最初分離GVHD和GVL的方法是采用抗T細胞血清去除供者T細胞功能，但是這種方法與T細胞存在的情況下比較,沒有發(fā)現明顯的治療優(yōu)勢；新的生物學方法采用單克隆抗體減少T細胞數目，但是，雖然減少了GVHD，卻具有高風險的感染和復發(fā)率；另一個方法是供者CD34細胞陽性選擇，但是這種方法增加了復發(fā)的風險，對于采用這種方法的病人并沒有獲得生存率增高的利益[8]。因此，T細胞去除及CD34細胞陽性選擇都不是分離GVHD和GVL的成功方法。

② 異基因T細胞的延遲治療 接受T細胞去除供者的受體如果接受一個移植后的供者T淋巴細胞輸注(DLI)，具有更好的免疫重建效果。延遲DLI的機理是避免了預處理所導致的廣泛炎癥時期，在延遲DLI時，已經有很少的炎癥細胞因子和宿主樹突狀細胞反應。來自次級組織相容性抗原不合的allo-HSCT動物模型數據表明，延遲DLI保留了GVL效應，但沒有增加GVHD風險。但是，這種作用在MHC不合的造血干細胞移植的小鼠模型中沒有觀察到，并且在移植后1～2月行DLI的病人中也沒有觀察到這種作用。在小鼠移植模型中，受者在移植后3周行延遲DLI，與移植后12周行延遲DLI比較，前者具有更高的GVL效應。因此，使用DLI后對GVHD和GVL的效應是復雜的，預防性使用DLI沒有產生一致的GVHD和GVL分離效果，但是對于許多低增長的造血系統(tǒng)惡性腫瘤(如CML和非霍杰金淋巴瘤)在移植后復發(fā)，采用DLI卻是一種有效的方法[9]。

③ 消除自身反應性T細胞 數據表明[10]，使用光力學方法消除自身反應性T細胞，加強了受體細胞免疫重建，沒有增加aGVHD發(fā)生，但出現了cGVHD，并且長期的GVL效應也沒有完全確定。

④ 選擇記憶T細胞 在老鼠移植模型的研究表明，供者幼稚T細胞，聯合表達CD62L和CD45RA或者CD62L和CCR2，它們與記憶T細胞比較，具有更多的GVHD活性。幼稚CD4 T細胞在次級組織相容性抗原不合的移植鼠中導致GVHD發(fā)生，但是用FACS純化的CD4+CD44+CD62L-的記憶T細胞沒有發(fā)生GVHD。用FACS純化的T細胞亞群顯示，CD4+CD44low幼稚T細胞造成GVHD，但是CD4+CD44high記憶T細胞沒有發(fā)生GVHD[11]。采用間接體內方法清除自身反應性T細胞及具有強烈炎癥潛能的T細胞，分離GVHD和GVL也許是可行的。

⑤ 加強活化的γδT細胞 γδT細胞是一種與常見αβT細胞不同的少見的獨特的T細胞，它們除產生IFN-γ和TNF-α細胞因子外，也表達免疫球蛋白受體(KIR)CD94/NKG2，類似于自然殺傷細胞，通過細胞間連接作用直接殺死靶細胞。γδT細胞在上皮組織(如胃腸道、皮膚)含量豐富，這有助于病原菌特異性免疫反應。γδT細胞缺乏將導致器官特異性免疫病理損傷或者增加感染風險。γδT細胞通過細胞間連接作用和促進TNF-α合成從而引起樹突狀細胞成熟。缺少γδT細胞的供者異基因移植導致GVHD減少，并減低MHC不合移植小鼠模型中的T細胞活性，接受供者高數量γδT細胞的受者具有更高的Ⅱ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率。臨床中，aGVHD的發(fā)生率與供者γδT細胞的數目明顯相關[12]。但是，通過間接體內法激活γδT細胞將促進供者干細胞植入，同時不造成GVHD。沒有被活化的供者γδT細胞在減少移植物排斥上沒有作用，并且表明γδT細胞在體內的持續(xù)存在對促進異體移植具有重要作用。

⑥ 選擇調節(jié)性T細胞(Tregs) 在人體和動物模型中，一種特殊的調節(jié)性T細胞亞群已被確定，它以聯合表達CD4、CD25和Foxp3為特征，占鼠外周血CD4+細胞的5%～10%，占人類的1%～2%，其功能是控制自身免疫的發(fā)生和移植排斥。人類CD4+CD25+Tregs在外周血中抑制混合白細胞反應。供鼠CD4+CD25+Tregs預防aGVHD。CD4+CD25+Tregs的供者能夠抑制自身反應性供者CD4+CD25-T細胞，并且供者Tregs含量與aGVHD的發(fā)生密切相關。在小鼠模型中，當供者CD4+CD25+Tregs抑制導致GVHD的自身反應性T細胞時，并沒有發(fā)現GVL作用被抑制。并且，在具有aGVHD和cGVHD的病人中，發(fā)現Treg特異性轉錄因子Foxp3是減少的。但是，血中CD4+CD25+Tregs數目與cGVHD發(fā)生之間的關系存在很大的爭議，有些報道表明CD4+CD25+Tregs數目減少與cGVHD發(fā)生有關[13]，也有報道認為，具有cGVHD的病人其循環(huán)血中有更高比例的CD4+CD25+Tregs細胞[14]。

⑦ 選擇其它的移植物細胞

(a)供者來源 異基因供者來源有骨髓、動員的外周血和臍血。總體上來說，在成人3種來源的干細胞移植其GVL活性是類似的；在兒童中，骨髓和動員外周血來源的干細胞，其移植后的aGVHD風險也類似，但是骨髓來源干細胞移植后具有更低的cGVHD、死亡率和腫瘤復發(fā)率。通過meta分析認為，兒童中臍血造血干細胞移植和無關供者相合骨髓移植在Ⅲ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率和2年無病生存率上沒有明顯差異，但是，臍血造血干細胞移植患兒具有更低的cGVHD發(fā)生率[15]。所以，對于成人而言，選擇何種造血干細胞對GVL和GVHD的平衡可能沒有重要影響。

(b)選擇NK細胞 在動物模型和臨床中，供者NK細胞可以殺傷異基因腫瘤細胞和宿主APC而減少腫瘤復發(fā)和aGVHD的發(fā)生。NK細胞的免疫學活性受到細胞表面多態(tài)性蛋白KIRs的調控。KIRs由抑制性受體及活性受體組成，抑制性KIRs識別并與其配體結合，從而啟動阻止NK細胞活性和細胞毒性的抑制信號。相反，活性受體與配體結合并啟動NK細胞活性，造成靶細胞的溶解。臨床上，NK細胞的自身反應性與供者T細胞成反比，T細胞的大量減少與高的GVHD發(fā)生率相關，同時也減少了自身反應性NK細胞的潛在價值。因此，在去除T細胞的環(huán)境下，供者NK細胞防止腫瘤復發(fā)而減少GVHD發(fā)生，這將有助于增加GVL并減少GVHD[16]。

(c)選擇樹突狀細胞(dendritic cell，DC)及其亞群 宿主APC在GVHD的啟動中具有重要作用。宿主APC對CD8+T細胞介導和CD4+T細胞介導的GVHD都是必需的。供者DC的作用存在爭議，有人認為，在快速增長腫瘤及P210細胞系轉染而成的腫瘤中，供者DC沒有GVL作用，但有人認為，在采用相同移植模型但非P210細胞系腫瘤中，供者DC增加GVL作用。并且，選擇性去除CD11b-供者DC亞群，可以增加GVL活性，但沒有增加GVHD的發(fā)生[17]。

(d)供者間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs) 在異基因HSCT同時或者aGVHD發(fā)生后使用MSC分別減少GVHD的發(fā)生及其嚴重程度，其機制可能是通過IL-10和IFN-γ的局部釋放作用來實現的。來自正常自愿者的MSC通過體外擴增后用于發(fā)生aGVHD的受者以及具有Ⅲ～Ⅳ級的激素難治性的GVHD受者，發(fā)現MSC與減少aGVHD風險相關，但是也增加了疾病復發(fā)的風險，這表明MSCs的免疫抑制作用可能不是選擇性作用于GVHD和GVL[18]。

2.3藥物治療

① HDAC抑制劑 HDAC抑制劑SAHA具有潛在分離GVL和GVHD的功能。SAHA與HDAC催化結合，從而引起酶的可逆性抑制。納摩爾濃度的SAHA減少TNF-α、IFN-β、IL-1β和IL-12在非惡性細胞中的數量，從而減少GVHD發(fā)生，但沒有抑制供者CTL的GVL活性；微摩爾濃度的SAHA在腫瘤細胞中具有直接抗腫瘤活性，誘導細胞周期停止和細胞凋亡，這是通過選擇性抑制cyclin A和增加caspase-9在腫瘤細胞中的表達而實現的[19]。

② 細胞因子 Th1細胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6，它們通過單核/巨噬細胞產生；IFN-γ和IL-2通過CD4Th1/CD8Tc1細胞產生，它們都參與aGVHD的發(fā)生。但是，Th2細胞因子包括IL-4、IL-5和IL-10，它們在CD4Th2/CD8Tc2細胞產生，它們對于cGVHD的進程更為重要[20]。管理和控制這些因子能夠抑制aGVHD和cGVHD的發(fā)展或減少其嚴重程度，但是抑制特異性細胞因子對GVL的作用目前還不清楚，同時，采用細胞因子增加GVL效應的臨床應用興趣也因為外源性細胞因子產生和加重aGVHD的原因而有所減少。

在非清髓移植小鼠模型中，IFN-γ的應用加速GVHD，來自IFN-γ敲除小鼠的供體T細胞的應用導致GVHD的減少[21]。但IFN-γ的類似作用并沒有在清髓性移植小鼠中發(fā)現。在放射性清髓劑量照射的模型中，外源性IFN-γ導致供者T細胞對宿主異源性抗體的耐受，從而減少aGVHD發(fā)生。通過異基因特異性Treg細胞產生的IFN-γ通過抑制Th17和誘導異源性反應T細胞凋亡而減少GVHD的嚴重性。

與GVL相關的Th1/Tc1細胞因子比較，Th2/ Tc2細胞因子參與cGVHD病理生理機制，也抑制aGVHD的發(fā)展。Th2細胞因子(IL-4、5、10等)在cGVHD的實驗模型和病人中均表達上調。IL-10通過對IL-12的抑制以及樹突狀細胞共刺激分子的表達調控對GVHD起作用。IL-10誘導新鮮分離的和培養(yǎng)的類漿細胞樹突狀細胞的凋亡，通過激活單核/巨噬細胞抑制炎癥細胞因子(TNF-α，IL-1,IL-6)的產生，同時通過激活單核細胞抑制促炎趨化因子(MIP-1α、-1β、-3α、-3β，IL-8，IP-10，MIP-2)的產生。但是，在鼠模型中應用IL-10，并沒有造成GVHD的減少；在人類，IL-10在血中的水平與GVHD嚴重程度密切相關。雖然血清中IL-10與GVHD相關，但IL-10對GVHD的預防性使用既無效，也無明顯毒性[22]。因此，Th2細胞因子在減少GVHD的同時，它們不是保留GVL活性的有效策略。

③ 優(yōu)化IL-11和角化細胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF) IL-11和KGF可以保護預處理所導致的組織損傷，并促進損傷修復，已經用于減少預處理相關毒性的治療中。IL-11減少GVHD嚴重程度是通過減輕預處理所致的腸道損傷和阻止LPS釋放入血的方式來實現的，并同時保留了穿孔素依賴的GVL活性。移植后，IL-11也極化供者T細胞轉變成Th2/ Tc2，進而通過T細胞和樹突狀細胞分泌的IL-12來減少Th1/ Tc1細胞因子的生成，同時減少TNF-α水平和GVHD嚴重程度[23]。KGF減少移植小鼠GVHD，防止小鼠體重丟失和皮炎。在異基因HSCT受體的Ⅰ期臨床試驗中，KGF減少患者黏膜炎的發(fā)生及其嚴重程度，但對植入、GVHD和存活率沒有明顯的作用[24]。

④ 減輕IL-17對GVHD的作用 IL-17是促炎細胞因子，它加強趨化因子、基質金屬蛋白酶和其它細胞因子(如IL-6)的合成。盡管許多類型細胞合成IL-17，包括CD8、γδT細胞和NK細胞，但是Th17 CD4+T細胞代表唯一一種由Th0細胞產生的調節(jié)亞群。Th17 CD4+T細胞極化后合成IL-17、IL-21、IL-22和TNF-α。在小鼠模型中表明Th17 CD4+T細胞參與多種自身免疫性疾病。Th17 CD4+T細胞在GVHD發(fā)生中的作用沒有完全闡明。IL-17通過促進促炎因子而有助于CD4+T細胞介導的GVHD的早期發(fā)展[25]。相反，最近表明，供者Th17 CD4+T細胞缺失將導致Th1免疫功能加強和GVHD加重，這些不一致的現象可能與Th17誘導的促炎環(huán)境不同有關[26]。

⑤ 靶向次級組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen，MiHA) HA-1、HA-2在造血細胞表達，在一些實體瘤(如腎癌)也表達，但不在上皮組織表達。在臨床前模型和臨床試驗中，MiHA被作為抗腫瘤作用靶點。來自HA-1和HA-2陰性供者T細胞將靶向HA-1或HA-2陽性的腫瘤細胞。HA-1和HA-2特異性CTL能根除人類實體瘤，同時伴有IFN-γ釋放。HA-1特異性CTL廣泛分布并在免疫缺陷鼠中能阻止人類乳腺癌的擴散[27]。當供者T細胞對MiHA起作用，將可能引起GVL作用而沒有GVHD。

⑥ 腫瘤疫苗 為了加強腫瘤特異性免疫溶解活性而不誘導產生GVHD，建立在腫瘤相關抗原基礎之上的疫苗已被廣泛關注。一些腫瘤特異性抗原(蛋白酶-3、WT-1和BCR-ABL)能夠誘導腫瘤特異性異源反應。針對組織特異性MiHA(HA-1、HA-2)和白血病特異性抗原(蛋白酶-3、WT-1和BCR-ABL)的疫苗可能加強GVL而不會增加GVHD[28]。并且，由樹突狀細胞和腫瘤細胞通過融合而組成的疫苗可以誘導T細胞靶向腫瘤相關性抗原，從而保留GVL但無GVHD作用[29]。

3 結語

綜上所述，雖然GVHD 和GVL 在某些方面有關聯 ，但現今的研究揭示，如果我們合理利用一些分離策略，能夠在降低 GVHD 的同時保留GVL，這也為異基因骨髓移植提供了更為光明的前途。

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Advanceinmechanismsandstrategiesofseparationbetween
graft-versus-hostdiseaseandgraft-versus-leukemiaeffect

LUO Hao, KE Dan
(TongjiMedicalCollegeHospital,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China.E-mail:kedan@mail.hust.edu.cn)

Graft-versus-host disease (GVHD) is an important factor and has significant influence on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Graft-versus-leukemia (GVL) effect is a key factor that affects the treatment and recurrence after allo-HSCT. In order to increase the validity and safety on allo-HSCT in clinical application, the detailed mechanisms of GVHD and GVL are investigated, and the separation of GVL from GVHD in allo-HSCT, including early prediction and diagnosis of GVHD, modification of donor graft cells and drug intervention, is extensively studied.

Stem cells; Transplantation; Graftvshost disease; Graftvsleukemia effect

1000-4718(2011)12-2423-06

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.12.037

2011-05-13

2011-09-22

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