鄭 璇

（廣東出入境檢驗檢疫局，廣州 510623）

超級細菌（super bugs）是一類對大部分抗生素都有強大耐藥性的細菌，對人類的健康具有極大的危險性。人類治療疾病和動物養(yǎng)殖中，濫用抗生素是超級細菌形成的主要原因。特別是動物養(yǎng)殖中抗生素濫用對超級細菌的產(chǎn)生作用極大，而且相當隱秘。一方面，超級細菌容易滋生在長期濫用抗生素動物體中；另一方面，長期食用含有多量抗生素殘留的動物產(chǎn)品會增加人體形成超級細菌的機會。更為嚴重的是超級細菌可以在人體、動物和環(huán)境中相互轉(zhuǎn)移。上世紀50～60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約700萬，到20～21世紀之交，這個數(shù)字上升到2 000萬。死于敗血癥的人數(shù)上升了89%，大部分人死于超級細菌帶來的用藥困難。

目前，引起關(guān)注的超級細菌有：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重耐藥性結(jié)核桿菌（MDR-TB），還有最新發(fā)現(xiàn)攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌以及多重耐藥鮑曼不動桿菌（MRAB）等。其中MRSA已成為全球發(fā)生率最高的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌之一，MRSA感染被列為世界3大最難解決的感染性疾病的首位，而攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌的出現(xiàn)更是給人類社會造成了極大的恐慌。

1 抗生素使用與超級細菌

抗生素在動物疾病防治、提高飼料利用率、促進畜禽生長等方面發(fā)揮了重要作用。但隨著抗生素濫用，特別是在飼料中添加亞治療劑量的抗生素，導(dǎo)致動物體內(nèi)細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性，并通過食物鏈將耐藥性轉(zhuǎn)移給人類，并危害人類。1970 年美國FDA 進行了動物飼料中抗生素使用的調(diào)查，認為使用亞治療劑量的抗生素易引起耐藥性細菌的形成，并首次證實動物多種耐藥性細菌的產(chǎn)生與抗生素的使用有關(guān)。用作飼料添加劑的抗生素，雖然使用劑量遠遠低于臨床治療用量，但長期使用特別是濫用可能是導(dǎo)致多重耐藥菌甚至超級細菌形成的主要原因。

2006年荷蘭在9個屠宰場進行MRSA的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)[1]，39%的生豬呈陽性，20%的豬肉、21%的雞肉和3%的牛肉攜帶MRSA ST398，幾乎有一半的養(yǎng)豬農(nóng)戶攜帶了這種新型MRSA。盡管MRSA ST398是2003年才在荷蘭第1次發(fā)現(xiàn)，但到2007年，40%～50%的荷蘭豬場都攜帶MRSA ST398，且正在進一步蔓延，在醫(yī)院每3例MRSA病例中就有1例是由該菌株引起的。

2009年，歐洲食品安全局（EFSA）、歐洲疾病控制中心（ECDC）和歐洲藥品管理局（EMEA）就家畜、寵物和食品當中的抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）發(fā)表了一篇聯(lián)合報告[2]：食用家畜，包括豬、小肥牛和肉仔雞常常攜帶CC398菌株MRSA而不表現(xiàn)癥狀。所以，食品可能遭MRSA污染，與攜帶CC398菌株MRSA動物接觸的人可能會面臨感染的風險；由于動物互相之間以及動物與人類之間的接觸活動有可能是MRSA傳播的重要途徑，因此在畜場水平實施控制措施是最有效的。近年來發(fā)現(xiàn)動物當中的MRSA與人類MRSA感染有關(guān)。在發(fā)現(xiàn)食用動物當中存在MRSA的歐盟地區(qū)內(nèi)，與這些動物接觸的人，例如農(nóng)場主、獸醫(yī)及其家人，都面臨著遭受MRSA感染的風險。鑒于有些MRSA感染的嚴重性，ECDC支持采取措施確保食用動物抗生素謹慎使用。

2009年，歐盟食品安全局（EFSA）公布了歐盟全境種豬群首次MRSA普查的結(jié)果。在24個成員國中，17個成員國的種豬設(shè)施當中發(fā)現(xiàn)了某種類型的MRSA，7個成員國未發(fā)現(xiàn)任何MRSA。整體來看，歐盟平均每4家種豬場當中就有一個有MRSA。普查結(jié)果還顯示，不同成員國之間情況差異很大。歐盟種豬設(shè)施中見報最多的MRSA類型是MRSA ST398。MRSA ST398這個類型，在有些家畜身上已經(jīng)分離到，對農(nóng)場工作人員、獸醫(yī)及其家屬構(gòu)成了職業(yè)性的健康風險，因為這些人有可能通過直接接觸動物而感染上這種病原。

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2005年我國抗生素原料生產(chǎn)量約為21萬t，其中有9.7萬t用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，可見我國的畜牧業(yè)的抗生素濫用相當嚴重。

作為超級細菌產(chǎn)生的主要環(huán)節(jié)之一，食源性動物抗生素濫用問題日益突出，其作為一個重要的公共衛(wèi)生和食品安全問題應(yīng)引起世界各國政府及業(yè)內(nèi)人士的高度重視。

2 防控措施

2.1 國際組織

自從超級細菌進入相關(guān)國際組織的議事日程，為加強對養(yǎng)殖業(yè)抗生素使用的管理，各國際組織都成立了相應(yīng)的耐藥性特設(shè)工作組，并定期召開相關(guān)會議和制定相關(guān)文件。

1999年5 月，國際獸醫(yī)局成立了抗生素耐藥性特設(shè)工作組，設(shè)定了包括控制并減少耐藥性產(chǎn)生的方法（抗生素合理使用）；對動物及公共衛(wèi)生相關(guān)的危險性進行風險評估和管理；監(jiān)測計劃及實驗室方法間的協(xié)調(diào)；改善對全世界抗生素耐藥性知識的認識（數(shù)據(jù)收集）等職權(quán)范圍。

2006年7 月食品法典委員會（CAC）第29屆會議設(shè)立了政府間抗生素耐藥性特設(shè)工作組，該工作組和食品衛(wèi)生法典委員會、食品獸藥殘留法典委員會有交叉聯(lián)系，旨在提供以科學為依據(jù)的指導(dǎo)，評估食品和飼料中存在的（通過食品及飼料傳遞的）耐藥微生物及耐藥基因給人體健康帶來的危險性，并提供適當?shù)奈ｋU管理咨詢。并且要求從2007年起，在4年內(nèi)完成該項工作。

獸藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（VICH）是一個由OIE幫助成立的協(xié)調(diào)獸用藥品注冊要求的3邊（歐盟-美國-日本）機構(gòu)。VICH下設(shè)9個專家工作組，其中包括抗生素耐藥性專家工作組，該工作組負責針對耐藥性問題提出建議、制定國際公認的管理和技術(shù)標準。

各國際組織不僅有自己執(zhí)行職責的特設(shè)機構(gòu)，各組織間還不斷的進行交流和合作，尤其是WHO、OIE和FAO等涉及公共衛(wèi)生和食品安全的重要組織，先后召開了多次國際聯(lián)合專家咨詢會來討論非人類用抗生素耐藥性的有關(guān)問題，并制定了一系列管理策略。1997年，在柏林召開的世界衛(wèi)生組織會議倡議在動物飼料中謹慎使用抗生素，以減少病原菌抗藥性的擴散。同年3月，國際糧農(nóng)組織在巴黎召開會議，會議確定通過“風險分析、風險處理、慎用抗生素和抗藥性檢測”來控制飼料中使用抗生素對公眾健康的威脅。會議提議成立歐洲細菌抗藥性檢測體系，以發(fā)現(xiàn)對抗生素具有抗藥性的病原菌。耐藥性問題是一個多因素問題，需要多方位和多機構(gòu)聯(lián)合采取措施加以解決。因此，WH0和FA0、0IE共同考慮關(guān)于非人類用抗生素耐藥性問題，于2003年和2004年在瑞士日內(nèi)瓦召開了關(guān)于“非人類用抗生素使用與耐藥性”兩次次研討會，專家普遍認為非人類用抗生素的使用導(dǎo)致動物性食品中耐藥菌的產(chǎn)生，通過食源性途徑和其他途徑耐藥菌株最終可以從動物轉(zhuǎn)移到人。非人類用抗生素使用和耐藥性相關(guān)風險應(yīng)該作為人類安全評估的一部分；應(yīng)考慮建立每種抗生素→動物→病原體耐藥臨界值；WHO負責制定“人醫(yī)上極重要的抗生素目錄”，OIE負責制定“獸醫(yī)上重要的抗生素目錄”等。

2.2 歐盟

1986年，瑞典成為首個在動物飼料中部分禁用AGP（抗生素生長促進劑）的國家。1991年，法國政府規(guī)定，進口的鴨、鵝產(chǎn)品必須具備無抗生素殘留證明。1998年底，歐盟委員會頒布了桿菌肽鋅、螺旋霉素、維吉尼亞霉素和泰樂菌素4種抗生素在畜禽飼料中作為生長促進劑使用的禁令，禁令自1999年7月1日起生效。這4種抗生素占動物抗生素市場總份額的80%。同時歐盟關(guān)于一些抗球蟲藥的使用許可在1999年到期后將不再延期。除了幾種廣泛使用的抗球蟲藥，允許在飼料中繼續(xù)使用的抗生素促生長劑只有莫能霉素、鹽霉素、黃霉素和卑霉素4種。歐盟認為，這4種藥在當前的人藥體系中不重要，不會導(dǎo)致人類致病菌產(chǎn)生抗藥性。從2006年1月1日起，歐盟全面禁止食品動物使用抗生素促生長飼料添加劑，抗生素只能用于治療目的。

在歐盟成員國中，在食源性動物抗生素使用管理方面走在最前列的是出口豬肉大國——丹麥。1998年4月，丹麥豬肉行業(yè)宣布35 kg以上生豬自愿停止使用一切抗生素飼料；同年，丹麥政府開始對使用抗生素的豬收稅。2000年，丹麥政府下令，所有動物，不論大小，一律禁用抗生素飼料。禁用當年，豬出現(xiàn)大量病患，治療用抗生素使用量比1999年多了20多t。不過，另一數(shù)據(jù)更值得關(guān)注：動物抗生素（包含抗生素飼料和治療用抗生素）的年使用量，從1995年的210t，降至2000年的96t。此后，丹麥養(yǎng)殖業(yè)者通過改善飼料、打造環(huán)境舒適的豬舍等措施，最終使治療用抗生素的使用量也降低了。禁用抗生素飼料不僅讓丹麥食用肉更安全，還讓丹麥人感染耐藥性腸球菌的數(shù)量不斷減少。

據(jù)《英國抗生素應(yīng)用以及若干人畜病原耐藥性的概況：2007》報告，從2004年到2007年，英國平均每t用于生產(chǎn)食品的屠宰動物活重所分攤的抗生素銷售量從80g降低到60g。

2.3 美國

美國是世界最大的畜禽產(chǎn)品出口國之一，在制定抗生素促生長劑和治療用藥物的使用標準方面具有舉足輕重的地位。美國所考慮的措施集中于使用風險評估策略來保護人類健康，同時承認飼用抗生素對改善人類健康，提供大量而廉價的肉蛋奶都是很重要的。但在超級細菌危害日益發(fā)展的情況下，美國生產(chǎn)商和動物藥物管理部門與公眾加強了抗生素促生長劑的安全性方面的溝通。美國對抗生素的安全性評估和耐藥性監(jiān)測非常嚴格，如果發(fā)現(xiàn)耐藥菌特別是超級細菌產(chǎn)生，便采取相應(yīng)的措施，包括收回藥物使用許可證等。1996年由美國FDA、疾病控制和預(yù)防中心、農(nóng)業(yè)部協(xié)作成立了國家抗生素耐藥性檢控體系。該機構(gòu)已開始實施一系列研究項目，包括飼料中通過食物鏈傳播的病原菌的檢測新方法，以及這些病菌獲得耐藥性的機理?，F(xiàn)在慎用抗生素原則與流行病學和微生物學檢控一道構(gòu)成了美國防止抗生素促生長劑引起耐藥性的首要防線。2002年，美國政府也出臺了針對養(yǎng)殖業(yè)促生長目的抗生素安全性評估的專門指導(dǎo)方針。

2008年獸藥用戶收費修正案（ADUFA）第105章修正了美國食品、藥物與化妝品法案第512章，要求應(yīng)用含有抗生素活性成分新獸藥的申請商向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交年度報告，報告需要包括食源性動物用藥中每種成分的用量及銷售情況，還要包括產(chǎn)品經(jīng)銷商的信息。制定該項立法以幫助FDA分析人類和食源性動物用藥的持續(xù)相互作用（包括耐藥性）、功效和安全性。ADUFA第105章將FDA年度匯總報告的信息公開化。

2.4 中國

2005年10月28 日，中國農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“獸藥地方標準廢止目錄”中禁止萬古霉素、頭孢哌酮、頭孢噻肟等人用抗生素用于食源性動物，原因也是耐藥性問題，影響動物疫病控制、食品安全和人類健康（農(nóng)業(yè)部公告第560號）。2007年4月12日農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“關(guān)于淘汰獸藥品種及獸藥安全評價品種目錄”中指出，對甲磺酸培氟沙星、鹽酸洛美沙星、氧氟沙星進行安全評價，2010年前組織完成風險評估和安全評價工作，并根據(jù)評價結(jié)果公布淘汰品種（農(nóng)業(yè)部公告第839號），防止獸用產(chǎn)生耐藥性可能導(dǎo)致人類疾病治療失敗，這表明中國已經(jīng)開始關(guān)注獸用抗生素耐藥性問題[3]。但相比一些發(fā)達國家而言，我國在這方面還存在很大的差距：沒有專門的工作組來進行耐藥性的管理；雖然制定了《中華人民共和國獸藥管理條例》、《飼料和飼料添加劑管理條例》、《獸藥注冊辦法》，且涉及到耐藥性問題，但并沒有專門的規(guī)定和指南；沒有完善的管理制度，抗生素濫用、誤用很嚴重；也沒有建立獸用抗生素耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)和耐藥性風險評估體系；沒有對抗生素進行分級；教育和培訓(xùn)工作做得不到位。

2.5 其他國家

一些國家針對耐藥性問題也采取了一系列措施，包括成立耐藥性管理工作組、制定相關(guān)文件指南和召開相關(guān)會議、進行耐藥性風險分析、建立耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)、對抗生素進行分級、慎用抗生素等，但是各個國家又不盡相同。加拿大和澳大利亞則在這些措施上有許多相似之處，首先由抗生素相關(guān)的委員會遞交食品動物抗生素使用與耐藥性產(chǎn)生的相關(guān)報告，然后聯(lián)邦政府根據(jù)遞交的報告進行考察商討，發(fā)布回應(yīng)文件，召開研討會，最后提出建議和措施。

3 展望

食源性動物的超級細菌防控問題是一個涉及全球的復(fù)雜問題，需要國際組織及有關(guān)各國的協(xié)調(diào)一致，需要國際社會共同努力，在防控已發(fā)現(xiàn)超級細菌的同時，減少因濫用抗生素而產(chǎn)生新的超級細菌的可能。我國在這方面才剛起步，相關(guān)部門應(yīng)該積極學習歐美等發(fā)達國家（地區(qū)）的先進做法，加大管理力度，并引導(dǎo)和規(guī)范各行業(yè)相關(guān)人員都要積極參與，共同降低獸用抗生素耐藥性的產(chǎn)生和蔓延，保護動物和人類健康和食品安全。

（1）農(nóng)業(yè)部及有關(guān)部門應(yīng)該成立專門的獸藥使用工作小組來負責解決濫用抗生素的問題，加強對獸用抗生素的全程管理，控制抗生素的生產(chǎn)和使用規(guī)模。

（2）建立覆蓋全國的大型食源性動物細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，定期發(fā)布監(jiān)測公報，做好抗生素耐藥性監(jiān)測和抗生素使用量監(jiān)測及耐藥性產(chǎn)生后的應(yīng)對措施。

（3）制定全面實施執(zhí)業(yè)獸醫(yī)制度與獸藥處方制度，加強基層獸醫(yī)培訓(xùn)，加強養(yǎng)殖戶的教育和引導(dǎo)，改善飼養(yǎng)管理，增強動物的抗病力，搞好預(yù)防接種，減少抗生素的使用。

（4）范抗生素的使用，在規(guī)定的使用對象、劑量、期限等范圍內(nèi)使用，遵守休藥期，決不能出現(xiàn)人藥獸用。

（5）加強進口肉類和活食源性動物的檢驗檢疫，建立進境動物源性食品中抗生素殘留和細菌耐藥性的檢測網(wǎng)絡(luò)，防止引起超級細菌產(chǎn)生的國外因素進入。

（6）依法嚴懲濫用抗生素的養(yǎng)殖者和銷售藥物殘留超標動物產(chǎn)品的違法行為。

（7）加強研究中草藥等抗生素替代藥物。

（8）加強國際上的交流和合作，參照國際上的標準和規(guī)定，根據(jù)中國的具體情況制定合理的措施予以實施。

[1] Neeling A，Broek M，Spalburg E，et al. High prevalence of methicillin resistant staphylococcus aureus in pigs[J]. Veterinary Microbiology，2007，Vol.122：366～372

[2] Scientific Opinion of the Panel on Biological Hazards，Assessment of the Public Health significance of meticillin resistant Staphylococcus aureus（MRSA）in animals and foods[J]，The EFSA Journal（2009）993，1～73

[3] 張苗苗，戴夢紅，黃玲利，等.國際組織獸用抗菌藥耐藥性管理[J].中國畜牧獸醫(yī)，2010，37（6）：188～192