梁偉雄， 溫澤淮

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥品(中藥)臨床試驗(yàn)研究中心，廣東廣州 510120)

為全面提高中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》指出“以安全性評(píng)價(jià)為目的的臨床研究可采用觀察性或?qū)嶒?yàn)性多種藥物流行病學(xué)設(shè)計(jì)方法?？刹捎弥鲃?dòng)監(jiān)測(cè)研究方法，并結(jié)合自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行研究”。目前，很多中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)委托藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)始了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作。上市后中藥注射劑藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)使用較多的是隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究等方法，現(xiàn)就應(yīng)用隊(duì)列研究方法監(jiān)測(cè)中藥注射劑不良反應(yīng)常見(jiàn)的偏倚與防控措施，談?wù)劰P者的一些看法。

1 隊(duì)列研究

隊(duì)列研究在臨床研究中屬二級(jí)設(shè)計(jì)方案，它可以采用前瞻性研究，研究者對(duì)暴露因素不能控制，分組是自然形成，并有同期對(duì)照，在群體研究中是常用的研究方法［1］。上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)采用隊(duì)列研究的目的是驗(yàn)證某種中藥注射劑其不良反應(yīng)的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。被觀察的人群按其自身是否使用中藥注射劑自然形成暴露組與非暴露組，隨訪一段時(shí)期后，分別確定兩個(gè)群體中發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)和嚴(yán)重程度等情況，并對(duì)其差別進(jìn)行比較。在開(kāi)展隊(duì)列研究時(shí)，常見(jiàn)的偏倚包括選擇性偏倚、信息偏倚和混雜性偏倚，正確了解和防控各種偏倚非常重要。

2 選擇性偏倚

2.1 選擇性偏倚的產(chǎn)生

由于大部分中藥注射劑上市后已經(jīng)有一段時(shí)間，應(yīng)用的患者很多，不管采用何種設(shè)計(jì)方案都不可能將所有用藥的患者都作為監(jiān)測(cè)對(duì)象，必然是從用藥的患者群體中去選擇一定數(shù)量患者作為監(jiān)測(cè)對(duì)象進(jìn)行研究。如果監(jiān)測(cè)用藥人群在一些重要因素方面與已用藥的總體人群存在差異，即監(jiān)測(cè)人群(樣本)不是所有用藥人群(總體)的一個(gè)無(wú)偏的代表，將會(huì)引起選擇偏倚。

目前很多研究方案沒(méi)有詳細(xì)制定監(jiān)測(cè)對(duì)象的納入原則，如果選擇研究單位的方法不合理，或者采用隨機(jī)抽樣的方法不嚴(yán)格，將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的選擇性偏倚?，F(xiàn)在不少研究只是看那一家醫(yī)療單位愿意參加就作為隊(duì)列研究的成員，這樣有時(shí)會(huì)由于企業(yè)的偏見(jiàn)有意識(shí)地去選擇符合自己要求的監(jiān)測(cè)單位或科室;或者雖然某些醫(yī)療單位經(jīng)過(guò)隨機(jī)抽樣選中了，但企業(yè)與之溝通不夠好，醫(yī)療單位拒絕參加研究;還有一些研究單位雖然同意參加卻又沒(méi)有安排足夠的人員配合，使臨床監(jiān)測(cè)時(shí)遺漏的監(jiān)測(cè)病例太多。結(jié)果從研究開(kāi)始時(shí)就已經(jīng)存在差異，直接導(dǎo)致最終結(jié)果的不準(zhǔn)確。

2.2 選擇偏倚的防控

2.2.1 應(yīng)充分考慮監(jiān)測(cè)的人群的代表性。應(yīng)該分析目前使用該中藥注射劑的醫(yī)院數(shù)量、分布區(qū)域、使用范圍，了解使用該中藥注射劑的治療的疾病種類、使用的患者的特點(diǎn)。根據(jù)藥物流行病學(xué)基本原則，綜合分析后才確定監(jiān)測(cè)的醫(yī)院。醫(yī)院確定后還要明確是觀察該醫(yī)院所有使用這種中藥注射劑的患者，還是一部分?如果是選擇某些科室進(jìn)行觀察，是否采用隨機(jī)化的抽樣方法?是僅觀察住院患者，還是包括門(mén)診患者?如果門(mén)診患者又有什么措施保證患者的依從性?一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)是否能及時(shí)向研究者報(bào)告?既往很多臨床研究的門(mén)診用藥患者，即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，但沒(méi)有及時(shí)復(fù)診最終也未能發(fā)現(xiàn)，最終造成研究對(duì)象的選擇偏倚。

2.2.2 要制定措施以保證用藥組與非用藥組在統(tǒng)計(jì)學(xué)和其它背景特征盡可能一致，因?yàn)檫@些特征會(huì)影響發(fā)生選擇性偏倚的可能性。研究者必須盡可能保證兩組的用藥和遵從醫(yī)囑情況相同;對(duì)用藥組和非用藥組的醫(yī)療手段應(yīng)當(dāng)相同;用藥組和非用藥組應(yīng)當(dāng)采用同樣的診斷和檢查標(biāo)準(zhǔn);兩組中遺漏者的比例和特征應(yīng)當(dāng)相似。因?yàn)檫x擇性偏倚一旦產(chǎn)生，往往很難消除，應(yīng)采取預(yù)防為主的方針。首先要有一個(gè)正確臨床研究方案，確定監(jiān)測(cè)對(duì)象的抽樣方法，如采用隨機(jī)化的原則等，嚴(yán)格按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)選擇對(duì)象，監(jiān)測(cè)對(duì)象一經(jīng)選定，必須克服困難全部都進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

3 信息偏倚

3.1 信息偏倚的產(chǎn)生

信息偏倚是研究過(guò)程中進(jìn)行信息收集時(shí)產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。測(cè)量方法的缺陷、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或資料的缺失遺漏等都是信息偏倚的來(lái)源。其中資料的缺失遺漏偏倚是隊(duì)列研究中常見(jiàn)的偏倚，因?yàn)樵谝粋€(gè)較長(zhǎng)的觀察期內(nèi)，總會(huì)有監(jiān)測(cè)對(duì)象未能及時(shí)記錄而導(dǎo)致資料的缺失遺漏。遺漏從本質(zhì)上是破壞了原有樣本的代表性，一項(xiàng)研究的遺漏率如果太高時(shí)應(yīng)慎重考慮研究結(jié)果的解釋和推論。

目前很多研究沒(méi)有制訂減少監(jiān)測(cè)對(duì)象遺漏的措施。實(shí)際上，開(kāi)展隊(duì)列研究時(shí)入選病人最重要的原則是完整性，也就是說(shuō)當(dāng)確定某個(gè)醫(yī)院或某個(gè)科室參加這次藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)時(shí)，該醫(yī)院、該科室在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)所有合格的研究對(duì)象都應(yīng)該納入研究。應(yīng)注意住院病人用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)有沒(méi)有及時(shí)記錄，門(mén)診用藥的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)是否都回來(lái)復(fù)診，或被送到其他醫(yī)院了。如果門(mén)診用藥患者的病歷擋案丟失或記錄不全，住院病人用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)沒(méi)有記錄，或者僅僅記錄屬不良反應(yīng)重型的病例，都可能造成研究對(duì)象的資料的缺失而產(chǎn)生遺漏偏倚。

另外，由于醫(yī)生對(duì)藥物不良反應(yīng)的相關(guān)癥狀詢問(wèn)技巧不佳、檢查技術(shù)不熟練、診斷水平不高，或醫(yī)生對(duì)藥物不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)不明確等也會(huì)產(chǎn)生信息偏倚。另外，信息偏倚也可來(lái)源于記錄錯(cuò)誤，甚至瞞報(bào)等。信息偏倚若以同樣的程度發(fā)生于觀察的各個(gè)隊(duì)列，則結(jié)果只會(huì)影響診斷的準(zhǔn)確性而不太影響兩組或多組之間的相對(duì)關(guān)系。信息偏倚若發(fā)生在于某一個(gè)隊(duì)列而不發(fā)生在另一個(gè)隊(duì)列，或兩個(gè)隊(duì)列信息偏倚的影響程度不同，則最終監(jiān)測(cè)的結(jié)果可能就會(huì)受到影響。臨床研究過(guò)程應(yīng)通過(guò)監(jiān)查受試者的選擇方法、調(diào)查受試者遺漏的基本特征和比例等，初步估計(jì)選擇偏倚的產(chǎn)生可能性并及時(shí)采取多種形式予以改善。

3.2 信息偏倚的防控

3.2.1 提高執(zhí)行臨床研究方案的依從性。應(yīng)做好臨床研究開(kāi)始前的培訓(xùn)工作，一旦出現(xiàn)缺失遺漏病例，從各種途徑了解遺漏者用藥后的反應(yīng)，如果遺漏率達(dá)到20%以上，則本次研究的真實(shí)性值得懷疑。應(yīng)認(rèn)真做好研究者的培訓(xùn)，提高藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的調(diào)查技巧，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行有關(guān)責(zé)任心和誠(chéng)信度的教育。要求所有醫(yī)院都選擇精確穩(wěn)定的臨床和實(shí)驗(yàn)室測(cè)量方法、調(diào)準(zhǔn)儀器、嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，才可能做好的信息偏倚的防控工作。

3.2.2 信息偏倚一旦產(chǎn)生，往往既難發(fā)現(xiàn)，也難估計(jì)與處理。隊(duì)列研究中遺漏人數(shù)增加，很可能會(huì)使原來(lái)的人群成為偏性樣本，將會(huì)影響觀察結(jié)果的正確性。研究中如果有監(jiān)測(cè)對(duì)象拒絕參加，則應(yīng)了解他們的基本情況后，與正常選擇參加監(jiān)測(cè)的人群進(jìn)行比較，如果兩者之間在一些基本特征上沒(méi)有差異，則可認(rèn)為導(dǎo)致的選擇偏倚很小，否則，將引起的選擇偏倚不能忽視。

4 混雜偏倚

4.1 混雜偏倚的產(chǎn)生

混雜偏倚是指所研究因素與結(jié)果的聯(lián)系被其它外部因素所混淆，這個(gè)外部因素就叫混雜變量。它是疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因子，又與使用所監(jiān)測(cè)的藥物有聯(lián)系，它在被監(jiān)測(cè)不同隊(duì)列中的分布是不均衡的。中藥注射劑的藥物配伍禁忌迄今尚不是很清楚，現(xiàn)在不少醫(yī)院中、西藥物聯(lián)合輸液越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床治療各種疾病，合理使用有可能提高療效，但是也可能帶來(lái)藥物的不良反應(yīng)。因?yàn)椴簧僦?、西藥物間的配伍變化受pH值、溫度、時(shí)間的影響，配伍后出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、毒性增加、微粒數(shù)劇增、藥物有效成分含量下降等藥理、理化性配伍禁忌［2］。有研究結(jié)果表明:中藥注射劑在臨床使用過(guò)程中，經(jīng)藥師對(duì)聯(lián)合用藥、給藥劑量?jī)梢蛩馗深A(yù)后，干預(yù)組較非干預(yù)組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率降低(P＜0.01)［3］。可見(jiàn)合并使用不當(dāng)?shù)闹苯雍蠊墙档童熜Щ蛟黾佣靖弊饔?，是中藥注射劑不良反?yīng)臨床監(jiān)測(cè)中值得注意的問(wèn)題。

4.2 混雜偏倚的防控

4.2.1 在研究設(shè)計(jì)階段可對(duì)研究對(duì)象作某種限制，以便獲得同質(zhì)的研究樣本。在中藥注射劑上市后研究時(shí)，應(yīng)要求按照藥物說(shuō)明書(shū)的使用方法來(lái)執(zhí)行。研究中除了對(duì)中藥注射劑使用的稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時(shí)間、給藥濃度、給藥速度等問(wèn)題有明確說(shuō)明外，還應(yīng)對(duì)配伍禁忌等問(wèn)題有明確規(guī)定［4］。如果確實(shí)聯(lián)合使用了其它藥物，必須詳細(xì)記錄，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)進(jìn)行因果關(guān)系分析。

4.2.2 在統(tǒng)計(jì)分析階段對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分層。主要按混雜因素進(jìn)行分層和統(tǒng)計(jì)分析。例如:可以比較合并使用其它藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，還可以比較不符合某中藥注射劑功能主治的證候的不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，對(duì)疾病的輕重程度等因素與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系也可以進(jìn)行分層比較。

需要特別強(qiáng)調(diào)的是，目前中藥注射劑說(shuō)明書(shū)都有功能主治要求。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用患者的證候是否與中藥注射劑說(shuō)明書(shū)功能主治一致?一般西藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其適應(yīng)證，而傳統(tǒng)中藥的作用則主要體現(xiàn)在藥性上。各種中藥注射劑已經(jīng)改變了其最原始的飲片劑型，是否還保留著原中藥材最基本的藥性特點(diǎn)?這是不是藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一?目前經(jīng)常討論的中藥注射劑如果不按中醫(yī)辯證論治去用藥，不良反應(yīng)發(fā)生的概率是否就會(huì)升高等問(wèn)題，最終只能通過(guò)大樣本的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分層分析才可能回答。

導(dǎo)致中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因很多，有研究發(fā)現(xiàn)中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生與個(gè)體的疾病情況差異、制劑中的綠原酸、異型蛋白等有關(guān)［5］。因此，研究不僅要從藥物化學(xué)成分及制備工藝過(guò)程分析其不良反應(yīng)，而且因?yàn)橹兴幱兴幮缘拇嬖?，分析中藥注射劑的不良反?yīng)還應(yīng)從疾病的證候特點(diǎn)和所用中藥藥性的對(duì)應(yīng)關(guān)系上進(jìn)行，這可能是與化學(xué)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)最根本的區(qū)別［6］。臨床研究時(shí)最好能保證不同隊(duì)列在一些重要特征上具有可比性，從而減少或防止混雜偏倚的產(chǎn)生。

結(jié)果分析時(shí)必須使用可靠的統(tǒng)計(jì)分析方法，控制和校正病人不同特征對(duì)研究結(jié)果的影響，以排除如患者的性別、年齡、稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時(shí)間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌以及中醫(yī)證候等可能引起的混雜偏倚。一般可采用分層分析、標(biāo)準(zhǔn)化或多因素分析的方法進(jìn)行處理。比較分層調(diào)整前后的不良反應(yīng)發(fā)生概率的大小以估計(jì)混雜作用的大小，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)混雜的判斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷混雜存在的可能性。

5 討論

既往對(duì)中藥注射劑的研究多為非前瞻性研究。研究的原始數(shù)據(jù)主要來(lái)源于國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的不良反應(yīng)文獻(xiàn)和各級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集到的不良反應(yīng)報(bào)告。研究方法主要對(duì)收集到的不良反應(yīng)臨床資料進(jìn)行歸類，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)價(jià)。這種研究方式在某種程度上可以反映中藥注射劑的安全問(wèn)題，但是也存在不少問(wèn)題影響了安全性研究的真實(shí)性和可靠性［7］。

前瞻性隊(duì)列研究對(duì)已批準(zhǔn)上市的中藥注射劑，從安全性等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行科學(xué)評(píng)估是很有必要的。不過(guò)應(yīng)基于藥物流行病學(xué)的原則，加強(qiáng)對(duì)各種偏倚的防控，才可能提高中藥注射劑質(zhì)量和研究水平，才能更好地服務(wù)于臨床。

［1］王家良，臨床流行病學(xué)［M］.3版.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，2009:92－103.

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［3］王 屏，徐彥貴，朱立勤.聯(lián)合用藥和給藥劑量的干預(yù)對(duì)中藥注射劑安全性的影響［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28(12):997－999.

［4］何建平，劉清芳.中藥注射劑的不良反應(yīng)原因分析與防治對(duì)策［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(8):138－139.

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［7］肖冬妮.中藥注射劑安全性研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(11):1715－1716.