杜冠華

（中國醫(yī)學科學院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京 100050）

藥物臨床前研究是新藥研發(fā)的重要階段，是評價藥物有效性和安全性的基礎工作，臨床前研究結果的準確性和可靠性，是保證藥物研發(fā)成功和降低臨床研究風險的重要措施。藥物的臨床前研究主要是指使用非人類模式生物或實驗動物進行的研究，通過不同的動物模型和實驗方法，評價藥物的藥理作用，研究其作用機制，觀察其毒性作用［1］。動物實驗是臨床前研究的核心內容，而實驗動物則是藥物臨床前研究的最重要的實驗材料和對象。因此，科學合理應用實驗動物是關系到臨床前研究的關鍵環(huán)節(jié)［2］。

1 實驗動物質量是保證實驗結果準確可靠的基本條件

現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，科學技術水平的提高和社會的進步，促進了新藥研發(fā)過程中的臨床前研究，人們應用越來越多的動物實驗來證明藥物的有效性、安全性，以降低藥物對人類可能產生的危害和不良影響。

但是，大量臨床前研究結果顯示，無論采用何種動物進行臨床前研究，其結果與臨床效果仍然存在顯著的差異［3］。直至今日，人們還沒有找到能夠完全反應藥物臨床效果的理想方法。在這種情況下，研究人員采用多種措施來提高實驗的可靠性和預測的有效性。在影響研究結果預測有效性的各種因素中，動物因素是至關重要的因素，其中包括動物的種類，動物的質量和動物模型的特點。

在動物選擇方面，人們已經積累了比較豐富的經驗，包括選擇特定指標生理特征相近的動物，采取多種動物相互驗證，利用動物生理病理特點展示藥物作用等多種措施。在動物實驗方面，則采取控制實驗條件，設置合理對照的方法消除可能產生的影響，這些措施有效的保證了動物實驗的穩(wěn)定性。但是，在動物實驗中，影響動物實驗質量的一個特別重要的因素，也是經常被忽略的因素就是動物質量，保證動物質量是保證動物實驗研究質量的基本保證。

動物質量包括多項內容，首先是健康狀況，用于實驗的動物必須是健康的，對于實驗動物而言，健康的標準至少是沒有疾病的狀態(tài)。包括可以觀察到的疾病和不易觀察到的疾病，都會對研究結果產生影響，導致研究結果的偏差和錯誤［4］。

其次是動物的生理條件狀況。在動物實驗的動物選擇過程中，性別的選擇在實驗中一般給予重視，而年齡的選擇卻不夠嚴格，特別是通過體重評價動物年齡，則可以產生較大的誤差，動物生理信息的管理和應用就成為重要的內容。通過動物年齡和體重的綜合評價，不僅可以綜合評價動物質量，也是保證實驗結果的重要條件。

動物的行為狀態(tài)也是動物質量的重要內容。一般在動物實驗過程中，對動物行為狀態(tài)的評價是十分困難的，但在實際動物飼養(yǎng)和實驗過程中，多種環(huán)境因素，包括飼養(yǎng)條件如同籠動物數(shù)量，環(huán)境的溫度、濕度、光線、噪音等，都會影響動物的情緒和行為，而這些因素也會影響動物實驗的結果，尤其是神經精神系統(tǒng)藥物作用，更易于受到影響。

保證動物質量是提高生命科學，尤其是藥物臨床前研究水平的重要條件，全面提高實驗動物質量水平是科學研究的迫切要求［5］。

2 實驗動物模型研究要進一步結合臨床特點

藥物臨床前研究離不開實驗動物模型，即使是觀察藥物對正常生理狀態(tài)下可能的藥理作用，也需要穩(wěn)定的動物模型。制備穩(wěn)定可靠的實驗動物模型是關系到實驗結果真實可靠的重要影響因素［6］。

目前，對于實驗動物模型的研究已經受到廣泛的重視，大量的人力物力開始投向動物模型的研究，這些動物模型的研究必將促進科學研究的進步。目前常用的實驗動物模型大概可以分為三種類型，自發(fā)性動物模型，物理、化學、生物、手術等方法制備的動物模型和轉基因動物模型。

自發(fā)性動物模型一般是比較理想的動物模型，由于這類模型的形成是動物生長過程中形成的，與人類疾病的形成有密切的相似性，能夠較好的反應疾病的病理過程和轉歸，在藥物臨床前研究中占有重要地位。如自發(fā)性高血壓大鼠（SHR），自發(fā)性2型糖尿病動物模型（KKAy小鼠）等。

自發(fā)性動物模型有顯著的優(yōu)勢，但也是影響因素最多的模型，需要長期的研究，才能夠獲得穩(wěn)定的動物模型。例如研究抗衰老藥物使用的老年動物，從理論上看，自然老年動物是最好的模型，但實際上，自然衰老的動物個體間差異也隨著年齡的增加而增加，對實驗結果的影響也增大。因此，選擇自發(fā)性動物模型，需要對模型進行深入的考察和選擇，以保證實驗結果的可靠性。

采用物理、化學、生物等方法制備動物模型是是使用最為廣泛的動物模型，經過現(xiàn)代實驗醫(yī)學和生命科學研究的積累，已經成功的制備了多種疾病的動物模型，為新藥的臨床前研究以及生命科學的研究提供了良好的工具，至今仍受到極大關注。研究人員投入大量精力制備新的動物模型，為科學研究創(chuàng)新奠定基礎。

這類動物模型是根據(jù)疾病發(fā)生的原因和可能的機制制備的，包括化學物質誘導的動物模型，烏頭堿誘導心律失常，四氯化碳誘導肝損傷；物理方法制備的動物模型，如熱板法疼痛模型，跑步平臺制備的疲勞模型等等；生物方法制備的模型如動物接種細菌或病毒制備感染性疾病模型等；手術方法制備的動物模型如腎臟切除和腎血管狹窄制備高血壓模型等等。此外，很多動物模型是通過多種因素共同誘導形成，而不是依靠單一的方法和技術［7］。

由物理、化學、生物以及手術處理等單因素或多因素制備的動物模型具有簡便易行，容易獲得，病理機制明確，癥狀反應明顯的特點，是發(fā)展前景廣闊應用廣泛的動物模型制備方法。但是，這些模型通常只有某一方面反映了疾病的過程或機制，并不能全面反應疾病的發(fā)生發(fā)展和轉歸的全過程，有時甚至僅僅某些癥狀與人類疾病相似，其機制和過程完全不同，但由于缺乏更理想的模型而在研究中采用。

轉基因動物模型是近年來隨著分子生物學技術的發(fā)展而發(fā)展起來的一種新的制備動物模型的新技術，該技術通過在動物體內轉入或敲除某些特定的基因，由此產生動物模型基因背景明確，病理機制與人類部分遺傳性疾病關系比較密切，是動物模型研究中的重要內容，也是發(fā)展迅速和前景廣闊的一類動物模型。尤其是隨著生命科學的發(fā)展，人類對疾病的基因功能的認識不斷深入，新的轉基因動物模型將會有更快的發(fā)展。

需要指出的是，轉基因動物模型也具有一定的局限性，雖然是通過基因的作用產生的病理模型，在一定范圍內與人類疾病有一定關系，但由于人類疾病除了基因因素外，后天的影響因素如環(huán)境、飲食等等都有重要影響，單純依靠基因的表達多少并不能表現(xiàn)出同樣的疾病癥狀。另一方面，雖然這些基因都是人體內的功能比較明確的基因，但是人類疾病并不一定是由于這些基因所誘導，轉基因的動物因此表現(xiàn)明顯的局限性。

對于動物模型而言，重要的是符合研究目的，對于應用于藥物臨床前研究的動物模型，最為重要的是能夠與藥物治療的人類疾病有較高的一致性，能夠反映出藥物可能的臨床作用，這是理想的動物模型基本標準［8］。

3 動物模型與轉化研究的結合

在新藥臨床前研究中，核心的內容就是完成由動物實驗獲得的結果向臨床應用的轉化，最終實現(xiàn)藥物的臨床應用，達到藥物有效和安全的應用目標。

藥物臨床前轉化研究包括多方面的內容，其中最重要的是兩個方面的內容，一是藥物對人的機體可能產生的作用；二是機體對藥物可能產生的作用。前者解決的是藥物的有效性和安全性的問題；后者解決的是藥物在體內的過程。

對于有效性研究，關鍵的問題是在所觀察的動物反映的癥狀或表現(xiàn)中，要與研究的目的一致，盡管這種的相關因素各有不同，但在某些方面能夠反映出這與人類疾病表現(xiàn)一致的作用，就達到了轉化的目標，實現(xiàn)了轉化要求。

對于安全性研究，在臨床前研究中是最應受到關注的重要內容，明確可信的安全性結果對于完成研究的轉化起到關鍵作用。但是，動物的安全性實驗并不一定能夠反映藥物對人類的影響，特別是長期影響，在動物實驗中更難以表現(xiàn)出來。在人類現(xiàn)代藥物發(fā)展歷史過程中，一些藥物引發(fā)的不良反應事件，在臨床前研究中并沒有發(fā)現(xiàn)。這與動物模型有關，也與研究的方案有密切關系［9］。

藥物代謝研究是支撐有效性和安全性重要科學依據(jù)，也能夠反映機體的代謝特征，用于指導臨床用藥。但是，由于動物與人之間的差異顯著，在藥物代謝方面的差異就更為突出，而由于藥物代謝差異引起的安全性和有效性的變化，成為轉化研究中的重要障礙。

實現(xiàn)新藥臨床前研究的有效轉化，對實驗動物和動物模型的要求不斷提高，研究開發(fā)新型的實驗動物和動物模型，是促進藥物臨床前研究，實現(xiàn)轉化研究的重要作用途徑［10］。

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