許黎黎，張連峰

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，北京 100021）

埃博拉出血熱（Ebola hemorrhagic fever，EHF）是由埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）引起的一種急性出血性傳染病，自1976年在非洲中部扎伊爾（現(xiàn)剛果民主共和國）和蘇丹暴發(fā)流行后，已在非洲中部形成地方流行，主要包括烏干達(dá)、剛果、加蓬、蘇丹、科特迪瓦、利比里亞、南非等國家于20世紀(jì)70年代在非洲首次發(fā)現(xiàn)［1-3］，具有極高的傳染性，致死率高達(dá)50％～88％。人主要通過接觸病人或感染動物的體液、排泄物、分泌物等而感染。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、出血和多臟器損害。

作為18種可引起人類病毒性出血熱綜合征的病毒之一，EBOV包括四種亞型：埃博拉-扎伊爾（Ebola-Zaire，ZEBOV），埃博拉-蘇丹（Ebola-Sudan，SEBOV），埃博拉-科特迪瓦（Ebola-Cote d’Ivoire，CEBOV）和埃博拉-萊斯頓（Ebola-Reston，REBOV）。發(fā)生在扎伊爾、蘇丹和科特迪瓦的三種亞型EBOV已被證實(shí)能夠使人類致病。不同亞型毒力不同，ZEBOV毒力最強(qiáng)，人感染死亡率高達(dá)88％；SEBOV次之，致死率約為50％；CEBOV對黑猩猩有致死性，對人的毒力較弱，致病但不致死；REBOV對非人靈長類有致死性，人感染不發(fā)病［4］。

由于其在自然界的宿主尚未查明，且暫無有效的抗病毒藥物和疫苗，目前對埃博拉出血熱的預(yù)防還極為困難。世界衛(wèi)生組織已將EBOV列為對人類危害最嚴(yán)重的第4級病毒，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)操作要求必須在高度安全的BSL-4級實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。

1 埃博拉出血熱的流行病學(xué)

1.1 自然宿主

EBOV的自然宿主至今尚未確定。研究表明蝙蝠可能是EBOV的潛在自然宿主之一［5］。法國研究人員于2001至2003年間在爆發(fā)過埃博拉出血熱疫情的加蓬和剛果兩國捕捉了上千只不同的動物，其中包括679只不同種類的蝙蝠，222只鳥類和129只松鼠等小哺乳動物。通過檢測，研究人員在3種近29只蝙蝠的體內(nèi)（包括血液、肝臟和脾臟中）發(fā)現(xiàn)了感染過EBOV的痕跡，但這些蝙蝠卻都沒有出現(xiàn)埃博拉出血熱的癥狀，他們推測蝙蝠具有成為EBOV自然宿主的條件［6，7］。目前認(rèn)為EBOV的宿主也可能為某些嚙齒類動物或鳥類。從中非共和國的2種嚙齒類動物的器官中檢測到了與ZEBOV型的GP和L相同的序列，說明EBOV與非洲動物種群可能有著共同的進(jìn)化歷史。另一方面，EBOV入侵的生化途徑及病毒的蛋白質(zhì)外殼與多種鳥類的反轉(zhuǎn)錄病毒非常相似，這提示鳥類可能是EBOV的天然宿主，或鳥類反轉(zhuǎn)錄病毒與EBOV有著相同的祖先，但鳥類是否傳染EBOV還未能確定［8］。

1.2 傳播途徑

接觸傳播是本病最主要的傳播途徑。病人或動物的血液及其他體液，嘔吐物，分泌物，排泄物（如尿、糞便）等均具有高度的傳染性，可以通過接觸病人和亞臨床感染者（特別是血液，排泄物及其它污染物）而感染。病人自急性期至死亡前血液中均可維持很高的病毒含量，醫(yī)護(hù)人員在治療，護(hù)理病人時，或處理病人尸體過程中容易受到感染，病人的轉(zhuǎn)診還可造成醫(yī)院之間的傳播。醫(yī)院內(nèi)傳播是導(dǎo)致埃博拉出血熱暴發(fā)流行的重要因素。

吸入感染性的分泌物，排泄物等也可造成感染。l995年曾有學(xué)者報(bào)道用恒河猴，獼猴作為感染EBOV實(shí)驗(yàn)動物，含有感染動物分泌物，排泄物的飛沫通過空氣傳染了正常猴，證實(shí)了氣溶膠在EBOV傳播中的作用。

以往，使用未經(jīng)消毒的注射器是該病的重要傳播途徑。1976年扎伊爾一位疑診為瘧疾的病人，在接受注射治療后1周內(nèi)，數(shù)位在該院住院接受注射治療的病人感染了埃博拉出血熱而死亡。另外，在一埃博拉出血熱病人發(fā)病后第39天和第61天，甚至第101天的精液中均檢測到EBOV，故存在性傳播的可能性。

2 埃博拉病毒的基因組結(jié)構(gòu)

EBOV屬絲狀病毒屬（FilovirusFamily），其形態(tài)包括桿狀，絲狀，及“L”形，毒粒長度平均l000nm，直徑70～90nm。EBOV基因組是不分節(jié)段的負(fù)鏈RNA，長度為18.9kb，含7個開放閱讀框［9，10］，在病毒基因組中的基因排列順序?yàn)椋?’-NP-VP35-VP40-GP/sGP-VP30-VP24-L-5’，每種產(chǎn)物均由各自單獨(dú)的mRNA所編碼。包膜糖蛋白GP為I型跨膜蛋白，具有2個閱讀框，分別編碼1個分泌型的小蛋白sGP（secreted GP）和1個全長的跨膜GP，sGP作為GP的早期產(chǎn)物被大量分泌出來，可能與干擾免疫細(xì)胞對病毒的殺傷作用有關(guān)，然后再通過RNA編輯或框架漂移方式合成GP蛋白。GP是病毒表面棘突的唯一結(jié)構(gòu)蛋白，它通過與受體結(jié)合介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞；GP可通過與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合破壞微血管的完整性，引起血管滲漏［11］。VP40是與毒粒內(nèi)膜相關(guān)的基質(zhì)蛋白，在病毒以病毒樣顆粒（virus-like particles，VLPs）方式在宿主細(xì)胞芽生過程中起重要作用。VP24為小型膜蛋白，可能與病毒的組裝和出芽釋放有關(guān)［12］。研究表明，正是這三種與膜相偶聯(lián)的蛋白（GP，VP40和VP24），在病毒的毒粒裝配、出芽以及致病過程中起到了相當(dāng)關(guān)鍵的作用［13，14］。NP為病毒的核衣殼蛋白；VP35不僅在RNA的合成中起到不可替代的作用，而且還可以抑制I型干擾素；VP30是一種鋅指結(jié)構(gòu)蛋白，能與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)結(jié)合，可激活病毒的轉(zhuǎn)錄；病毒多聚酶L（polymerase）是一種依賴于RNA的RNA聚合酶。

3 埃博拉出血熱的發(fā)病機(jī)制、病理改變及臨床表現(xiàn)

病毒進(jìn)入機(jī)體后，可能在局部淋巴結(jié)首先感染單核吞噬系統(tǒng)的細(xì)胞（mononuc1ear phagocytic system，MPS），包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等等。一些感染的MPS細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織，當(dāng)病毒釋放到淋巴或血液中，可以引起肝臟、脾臟以及全身固定的或移動的巨噬細(xì)胞感染。從MPS細(xì)胞釋放的病毒可以感染相鄰的細(xì)胞，包括肝細(xì)胞、腎上腺上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。感染的MPS細(xì)胞同時被激活，釋放大量的細(xì)胞因子和趨化因子。這些細(xì)胞活性物質(zhì)可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，誘導(dǎo)表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附和促凝因子，以及組織破壞后血管壁膠原暴露，釋放組織因子等，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。埃博拉出血熱的一個顯著特點(diǎn)是抑制宿主的免疫反應(yīng)，在感染晚期可發(fā)生脾臟、胸腺和淋巴結(jié)等大量淋巴細(xì)胞凋亡［5，14-16］，患者經(jīng)常還沒有出現(xiàn)有效的免疫反應(yīng)就已經(jīng)死亡，甚至在幸存者的恢復(fù)期也檢測不到病毒的中和抗體［14］。

感染后主要的病理改變是皮膚，黏膜，臟器的出血，在很多器官可以見到灶性壞死，但是以肝臟、淋巴組織最為嚴(yán)重。肝細(xì)胞點(diǎn)，灶樣壞死是本病最顯著的特點(diǎn)，可見小包涵體和凋亡小體。

病人感染后潛伏期為2～2ld，一般為5～12d。感染EBOV后可不發(fā)病或呈輕型，非重病病人發(fā)病后2周逐漸恢復(fù)。起病急，臨床表現(xiàn)為高熱、畏寒、頭痛、肌痛、惡心、結(jié)膜充血及相對緩脈。2～3d后可有嘔吐、腹痛、腹瀉、血便等表現(xiàn)，半數(shù)病人有咽痛及咳嗽。病后4～5d進(jìn)入極期，病人可出現(xiàn)神志的改變，如譫妄、嗜睡等，重癥病人在發(fā)病數(shù)日可出現(xiàn)咯血，鼻、口腔、結(jié)膜下、胃腸道、陰道及皮膚出血或血尿，第10天為出血高峰，50％以上的病人出現(xiàn)嚴(yán)重的出血，并可因出血、肝腎功能衰竭及致死性并發(fā)癥而死亡。90％的死亡病人在發(fā)病后12d內(nèi)死亡（7～14d）。病人最顯著的表現(xiàn)為低血壓、休克和面部水腫，還可出現(xiàn)DIC，電解質(zhì)和酸堿的平衡失調(diào)等。急性期并發(fā)癥有心肌炎、細(xì)菌性肺炎等。由于病毒持續(xù)存在于精液中，也可引起睪丸炎、睪丸萎縮等遲發(fā)癥。在病程第5天至第7天可出現(xiàn)麻疹樣皮疹，以肩部、手心和腳掌多見，數(shù)天后消退并脫屑，部分病人可較長期地留有皮膚的改變［5，15，16］。

4 埃博拉出血熱引發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)

4.1 先天免疫損傷

許多研究表明先天免疫反應(yīng)在EBOV感染中起核心作用，人類和非人靈長類感染后可檢測到伴隨大量細(xì)胞因子產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。在人體內(nèi)，EBOV選擇性抑制IFN-α和IFN-γ的相關(guān)功能，Basler等［17］鑒別出了可以干擾IFN反應(yīng)的兩種EBOV蛋白，其中VP24可能阻礙IFN信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，VP35阻礙IRF3的磷酸化，而IRF3在IFN產(chǎn)生中起轉(zhuǎn)錄因子的作用。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs）在EBOV感染中是最重要的早期靶細(xì)胞，但機(jī)體感染EBOV后，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的作用有多大，還未被廣泛研究。相反，在先天免疫和獲得性免疫中都有重要作用的DCs，在體外感染EBOV實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)其并不行使功能，即不能產(chǎn)生前炎性細(xì)胞活素或表達(dá)協(xié)同刺激分子。自然殺傷細(xì)胞NK也是受EBOV感染影響的先天免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞以獨(dú)立抗原的方式應(yīng)答病毒的感染，并通過釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)凋亡來殺死被感染的細(xì)胞。非人類靈長感染EBOV的過程中，NK細(xì)胞的數(shù)量銳減，第4天后幾乎完全消失，而另有研究表明，人類感染EBOV后體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量僅略為減少。

4.2 獲得性免疫損傷

從人類感染EBOV獲得的有效數(shù)據(jù)中得出，獲得性免疫在致死和非致死病例中呈顯著不同，這暗示了獲得性免疫在EBOV感染中的重要作用。對幸存者的研究顯示，機(jī)體被攻擊2d后就產(chǎn)生特異性IgM抗體，在5～8d后產(chǎn)生特異性IgG抗體。相反，在致死病例中，只有30％的病人被檢測出了低水平的特異性IgM，而特異性IgG未被檢測到。在癥狀發(fā)生后的初期出現(xiàn)的獲得性免疫應(yīng)答對患者能否存活有重要影響，幸存者在感染EBOV后出現(xiàn)的早期炎癥反應(yīng)也使這個假設(shè)得到了支持。

5 埃博拉出血熱的研究模型

EBOV可在人、猴、豚鼠等哺乳類動物細(xì)胞中增殖，其中Vero-98，Vero-E6，He1a-229細(xì)胞最敏感。病毒接種后，6～7d后出現(xiàn)細(xì)胞病變，表現(xiàn)為細(xì)胞圓化，皺縮，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見纖維狀或顆粒狀結(jié)構(gòu)的包涵體［16］。

目前常用的EBOV動物模型主要包括小鼠、豚鼠、及非人靈長類三種。免疫系統(tǒng)完整的成熟小鼠并不能感染EBOV，推測可能是由于其強(qiáng)大的先天免疫系統(tǒng)，尤其是IFN-Ⅰ型反應(yīng)所導(dǎo)致［18］。然而，腹腔或腦內(nèi)接種病毒可導(dǎo)致乳鼠［19］、成熟的免疫系統(tǒng)缺陷SCID小鼠［20］、以及IFN α/β受體或STAT基因敲除小鼠［21，22］的死亡。另一途徑是通過將ZEBOV在免疫系統(tǒng)完整的小鼠體內(nèi)連續(xù)傳代，來獲得小鼠適應(yīng)株［23］。

用EBOV攻毒豚鼠僅能引發(fā)短時的，非致死的發(fā)熱癥狀［24］。同樣，使用ZEBOV在近交及遠(yuǎn)交系豚鼠體內(nèi)連續(xù)傳代可獲得使豚鼠致死的適應(yīng)株［24］。

很多非人靈長類動物均被用于EBOV動物模型的研究。其中狒狒對所有亞型EBOV均存在一定程度耐受，非洲綠猴（Chlorocebus aethiops）對REBOV毒株耐受［24］。恒河猴（Rhesus macaques）和食蟹猴（Cynomolgus macaques）是目前使用的最為廣泛的埃博拉動物模型，均對EBOV高度敏感，可引起與人類極為類似的臨床癥狀。食蟹猴對ZEBOV毒株最敏感，臨床癥狀出現(xiàn)最快；而恒河猴臨床癥狀出現(xiàn)時間要稍慢一些，但更接近于人類。對模型更詳細(xì)的說明見我們的另外一篇綜述［25］。

6 埃博拉出血熱的疫苗研究

埃博拉出血熱的防治方法主要有以下3種：①密切注意世界EBOV疫情動態(tài)，加強(qiáng)國境檢疫；②病人處理，發(fā)現(xiàn)病人后嚴(yán)格隔離治療，病人的分泌物和排泄物要嚴(yán)格消毒，病人用過的衣物進(jìn)行蒸汽消毒，病人的尸體應(yīng)包裹嚴(yán)密就近火葬或掩埋，需轉(zhuǎn)移處理時，應(yīng)放在密閉容器中進(jìn)行，醫(yī)務(wù)人員做好自身防護(hù)工作，如接觸病人時需戴口罩、手套、眼鏡、帽子和防護(hù)服，嚴(yán)密防止接觸病人污染物；③免疫預(yù)防。疫苗作為最有效的防治方法，一直是科研工作者努力的方向。

6.1 活載體疫苗

應(yīng)用無致病性或弱毒的病毒和細(xì)菌，例如痘病毒、雞痘病毒、火雞皰疹病毒、偽狂犬病毒、腺病毒以及卡介苗分枝桿菌和沙門氏菌弱毒疫苗等作為載體，插入外源性保護(hù)基因，構(gòu)建重組活載體疫苗。用活病毒為載體表達(dá)EBOV蛋白有一個優(yōu)點(diǎn)，即病毒疫苗進(jìn)入人體后接近于自然感染，EBOV蛋白便可在轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中表達(dá)。這種方法有兩個缺點(diǎn)：一是宿主細(xì)胞中大量的載體蛋白會導(dǎo)致免疫競爭，由此削弱了由載體表達(dá)的特異性EBOV蛋白的免疫反應(yīng)。二是人體中原先存在的免疫力可能會在機(jī)體針對活載體疫苗產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答之前就清除了被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞［26］。

6.2 DNA疫苗

將經(jīng)篩選的EBOV基因克隆到質(zhì)粒載體中，通過肌肉注射的方式注入重組DNA，或者將重組DNA涂在膠體金顆粒表面，然后用基因槍注入皮膚內(nèi)，同時結(jié)合委內(nèi)瑞拉復(fù)制子，使這一體系具有體液免疫和細(xì)胞免疫都能同時誘導(dǎo)EBOV蛋白產(chǎn)生的優(yōu)點(diǎn)。與上述活載體疫苗方法不同的是，DNA疫苗不會誘發(fā)針對載體自身免疫反應(yīng)。但是，這種方法需要很高的注射劑量，而且克隆DNA很可能會整合到宿主基因組內(nèi)，這也是一個值得高度關(guān)注的安全性問題［27］。

6.3 用DNA激發(fā)配合腺病毒（AdV）增強(qiáng)疫苗（DNA/AdV法）

此種疫苗是美國NIH疫苗研究中心的研究人員Gary Nabel等于2000年研制開發(fā)的，是繼DNA疫苗之后的又一新型疫苗，目前已進(jìn)入二期臨床階段。主要采取“兩步走”的策略，首先向動物體內(nèi)注射DNA疫苗，隨后用腺病毒載體疫苗加強(qiáng)免疫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小白鼠抗體效價(jià)的增長較單用DNA疫苗有10～100倍的增長。然后在恒河猴中進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)，結(jié)果顯示接種安慰劑的4只猴子在2周內(nèi)死亡。而接種疫苗的4只猴子均存活。然而，該疫苗接種過程長達(dá)6個月，需進(jìn)行4次注射，無法有效控制快速傳播的疾?。?6，28］。

6.4 快速疫苗

2003年8月，一種針對EBOV的快速疫苗被研制出來，此疫苗僅需通過一次注射，4周后就能使短尾猿免受EBOV的感染?？焖僖呙缡怯孟俨《荆ˋdV）為載體來表達(dá)EBOV的GP基因，它比用DNA激發(fā)，AdV刺激的反應(yīng)的速度要快得多，但此反應(yīng)相對較弱［26，28］。

7 埃博拉出血熱對我國的潛在威脅

目前，我國尚未發(fā)現(xiàn)感染埃博拉出血熱病例，但隨著我國與世界其他國家之間的貿(mào)易、旅游、人員往來日益頻繁，EBOV通過各種途徑傳入我國是有可能的。EBOV是一種新生的病原微生物，我國人群無免疫力，普遍易感。如前所述，從病毒活載體疫苗、DNA疫苗、用DNA激發(fā)配合腺病毒增強(qiáng)疫苗到快速疫苗，人類在征服EBOV的這條道路上已經(jīng)邁進(jìn)了一大步，同時也給予我們征服其它高危烈性病毒性疾病有很大的啟迪。總之，對EBOV的深入研究，將對今后防治埃博拉出血熱提供科學(xué)依據(jù)，為更快、更早地研制有效的治療藥物及疫苗奠定基礎(chǔ)。

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