王 妙

南京中醫(yī)藥大學(xué)（江蘇南京210029）

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，臨床上以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)瘀血以及心排血量降低組織血液灌注不足表現(xiàn)為主。本病是以心臟功能異常、運(yùn)動(dòng)耐力下降及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活為特征的臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是此類患者最主要的死亡原因之一。

近年來(lái)神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的地位日益受到重視。研究認(rèn)為，心衰時(shí)全身性、局部性神經(jīng)-體液因素主要包括交感-腎上腺素系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)激活。局部性因素如血管床內(nèi)皮素釋放增多,心肌局部RAAS改變。這些系統(tǒng)的激活在心衰早期有升高動(dòng)脈血壓的作用,以保證心、腦循環(huán)的正常灌注壓。此系統(tǒng)的激活在急性心衰早期以及低血容量性休克時(shí)有代償作用,但持續(xù)激活對(duì)慢性心衰卻有嚴(yán)重的不良作用［1］，多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活［2］，包括血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、醛固酮（ALD）、內(nèi)皮素（ET）、心鈉素（ANP）、B 型腦利鈉肽（BNP）等，其長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子等，形成惡性循環(huán)［3］。神經(jīng)內(nèi)分泌的過度興奮是CHF發(fā)生的病理基礎(chǔ),而不是CHF誘發(fā)的結(jié)果。因此,早期控制神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活,降低神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平可以逆轉(zhuǎn)CHF的發(fā)展及惡化。本文結(jié)合近年中醫(yī)藥對(duì)慢性心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的干預(yù)研究報(bào)告，作綜述如下。

1 Ang-Ⅱ和ALD

心衰時(shí)交感神經(jīng)活動(dòng)代償性加強(qiáng),交感-腎上腺素系統(tǒng)的激活在急性心衰時(shí)可起到一定程度的代償作用,但在慢性心衰時(shí)交感-腎上腺素系統(tǒng)持續(xù)作用則激活RAAS,引起外周阻力增高、心室后負(fù)荷增加、心率加快和心肌能量消耗增加［1］。RAAS在心力衰竭早期對(duì)心功能有積極的代償作用，但持久激活可使心臟負(fù)荷過重導(dǎo)致心功能惡化。作為RAAS中起關(guān)鍵作用的激素，Ang-Ⅱ可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖，導(dǎo)致組織肥厚,促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化，引起血管平滑肌收縮、心室前后負(fù)荷增高、細(xì)胞凋亡、血管及心室重構(gòu)［4］。Ang-Ⅱ可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和分泌ALD［5］。大量研究表明，心衰患者Ang-Ⅱ和ALD 濃度均增高［6-7］。 RAAS 各成分間有較高的相關(guān)性［8］。 Ang-Ⅱ、ALD濃度均明顯升高，以Ang-Ⅱ升高更穩(wěn)定，其增高振幅與CHF的嚴(yán)重程度相關(guān)，故Ang-Ⅱ、ALD水平能反映CHF失代償后的嚴(yán)重狀態(tài)［9］，二者均可導(dǎo)致水鈉潴留和循環(huán)血量增加，增加心臟負(fù)荷，促進(jìn)心肌和平滑肌增生、重構(gòu)。

張莉莉等［10］觀察復(fù)方藶桑飲（葶藶子、萊菔子、澤瀉、桑白皮、杏仁、厚樸、豬苓、陳皮、當(dāng)歸、木通）對(duì)心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)方藶桑飲能抑制RAAS的過度激活,降低血漿中的Ang-Ⅱ、ALD水平,作用強(qiáng)度依次為復(fù)方藶桑飲+貝那普利組＞復(fù)方藶桑飲大劑量組＞復(fù)方藶桑飲小劑量組,可見復(fù)方藶桑飲和貝那普利具有協(xié)同作用。孫蘭軍等［11］的臨床觀察及心衰貓模型實(shí)驗(yàn)證明,強(qiáng)心沖劑（西洋參、桂枝、丹參等，功效為溫陽(yáng)益氣、活血利水）具有利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心、改善微循環(huán)及心功能等功效,能使心衰患者的癥狀、體征及神經(jīng)內(nèi)分泌、心功能等各項(xiàng)指標(biāo)得到一定改善,并對(duì)Ang-Ⅱ的改善起到一定的作用,從而達(dá)到改善心衰患者癥狀、提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者壽命的作用。宋雅芳等［12］觀察仙人救心片（紅人參、淫羊藿、川芎、葶藶子等，功效為益心溫腎、化瘀利水）對(duì)慢性心衰動(dòng)物模型的影響，結(jié)果提示,心力衰竭模型組血漿和心肌Ang-Ⅱ含量及左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）均顯著升高，仙人救心片和卡托普利均可降低心衰機(jī)體已升高的血漿和心肌Ang-Ⅱ水平,降低LVMI，提示其抗心衰作用可能與抑制心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活,逆轉(zhuǎn)左室肥厚有關(guān),證實(shí)了仙人救心片對(duì)心衰機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的作用。張艷等［13］研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血復(fù)方（黃芪40g，人參15g，紅花 15g，丹參 15g，三七 5g，益母草 20g組成）在降低心肌局部組織的蛋白激酶C（PKC）及Ang-Ⅱ水平方面明顯優(yōu)于西藥組，該復(fù)方能有效降低心肌局部組織的PKC及Ang-Ⅱ水平，從而抑制RAAS系統(tǒng)的啟動(dòng)，對(duì)預(yù)防和治療心衰有重要作用；益氣活血復(fù)方能有效保護(hù)心臟和血管的超微結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心肌和血管的重塑，對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)有改善作用，且能減低西藥的毒副作用。

2 ANP和BNP

ANP和BNP均可由心臟分泌［14］。ANP、BNP具有舒張血管、抑制RAAS、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)、減少水鈉潴留等作用,因而對(duì)改善心衰的病理變化有益。心力衰竭時(shí)，心室壁張力增加，血漿中ANP及BNP水平升高，其升高的程度與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，血漿ANP及BNP水平可作為評(píng)定心衰的進(jìn)程和預(yù)后的指標(biāo)。

胡文志等［15］觀察參麥注射液對(duì)慢性心力衰竭患者的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)心衰患者在抗心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用參麥注射液后，BNP、ANP水平改善優(yōu)于對(duì)照組，推測(cè)其能更好地改善心衰患者的預(yù)后。曹建恒［16］發(fā)現(xiàn)CHF患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊，對(duì)降低血漿BNP水平療效更佳，其治療CHF與降低血漿BNP水平密切相關(guān)。

3 ET

ET是由日本Yanagisawa從豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)分離出的一種新的強(qiáng)效血管收縮肽［17］,而ET-1是ET 3種同分異構(gòu)肽中研究較多的一種,是迄今已知體內(nèi)作用最強(qiáng)的血管收縮肽,具有正性肌力及刺激心肌、血管平滑肌增殖的作用,同時(shí)還能刺激腎素和醛固酮的分泌［18］。

心衰大鼠血漿ET水平顯著升高,卡托普利、心衰Ⅰ號(hào)小劑量、心衰Ⅰ號(hào)大劑量治療后,血漿ET水平均有下降,其中以心衰Ⅰ號(hào)大劑量最為明顯［19］。有研究表明，益氣溫陽(yáng)、活血利水中藥（生黃芪 30g，太子參 15g，仙茅 10g，炮附子 10g，葶藶子 30g，益母草 30g，水紅花子 20g，茯苓 20g，澤瀉 30g，桂枝 6g，炒棗仁30g，枳殼10g）能調(diào)節(jié)ET、NO的動(dòng)態(tài)失衡而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,有利于血管舒縮功能的改善；同時(shí)可能改善心肌細(xì)胞增殖,減輕心室重構(gòu),從而對(duì)心衰的預(yù)后有利［20］。

4 TNF-α和IL-6

炎性細(xì)胞因子是CHF病理生理和發(fā)病機(jī)制中的重要因子,包括 TNF-α、IL-1β、IL-6等,其中 TNF-α 和 IL-6與 CHF密切相關(guān)［21］。在缺血、壓力超負(fù)荷等應(yīng)激刺激下心肌TNF-α表達(dá)增加,心衰時(shí)外周TNF-α生成增加［1］。研究表明,TNF-α通過負(fù)性肌力作用誘導(dǎo)心室重塑，促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)CHF惡病質(zhì)的發(fā)生，參與了CHF的發(fā)生和發(fā)展［22］。IL-6主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生,有一定致炎作用,可增加內(nèi)皮細(xì)胞血管活性肽,致蛋白質(zhì)溶解,提高TNF-α的分解代謝作用。缺氧、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、ET和TNF-α均可刺激血管壁細(xì)胞和白細(xì)胞釋放IL-6［23］。與TNF-α類似,IL-6參與CHF的途徑也是抑制心肌收縮力、誘導(dǎo)心室重塑及促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡等［24］。TNF-α、IL-6水平增高可誘導(dǎo)心肌凋亡的發(fā)生,導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量減少、心肌收縮單元不斷喪失、心肌順應(yīng)下降,最終出現(xiàn)進(jìn)行性心肌重構(gòu),使心功能進(jìn)行性下降［25］。

方顯明等［26］觀察安心顆粒對(duì)心衰大鼠血清TNF-α、IL-6及心肌細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)CHF模型大鼠血清TNF-α、IL-6含量較正常組顯著升高，且心肌凋亡細(xì)胞明顯增多,給予安心顆粒和卡托普利干預(yù)后,血清TNF-α、IL-6含量顯著降低，心肌凋亡細(xì)胞數(shù)量減少,尤其是高劑量安心顆粒作用與西藥卡托普利相仿。有研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液能降低CHF大鼠血漿TNF-α、IL-6水平，改善梗死后心衰大鼠的心功能，可能與抑制凋亡相關(guān)因子、減少心肌細(xì)胞的凋亡、發(fā)揮心肌細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)［27］。

綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活作為CHF發(fā)生的病理基礎(chǔ)，是CHF形成過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。隨著對(duì)其相關(guān)了解的逐漸加深和干預(yù)手段的提高，為臨床上改善患者心功能及其生活質(zhì)量提供了一條道路。中醫(yī)藥對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活有明顯改善作用,能有效保護(hù)心臟和血管的超微結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心肌和血管的重塑，還避免了CHF治療過程中用西藥后容易出現(xiàn)的心律失常、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用上有較為廣闊的空間。中醫(yī)藥治療CHF雖然有了很大的進(jìn)展，但仍存在不足，如作用機(jī)理不明、具體通過何種信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的表達(dá)尚不明確，有待深入研究。

［1］曹濟(jì)民.心力衰竭實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展［J］.河北醫(yī)學(xué)，2002，22（1）：16-18.

［2］Davila DF,Nunez TJ,Odreman R，et al.Mechanisms of neurohormonal activation in chronic congestive heart failure:athophysiology and therapeutic implications［J］.Int J Cardiol，2005，101（3）：343-346.

［3］Chatterjee K.Neurohormonal activation in congestive heart failure and the role of vasopressin［J］.AmJ Cardiol，2005，95（9）：8-13.

［4］何軍,劉曉方.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑對(duì)慢性心力衰竭腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的臨床干預(yù)研究進(jìn)展［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2002，24（6）：381-382.

［5］張義江.神經(jīng)內(nèi)分泌激活與心肌細(xì)胞凋亡在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機(jī)制［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2001，22（1）：50-52.

［6］聶紅霞.慢性心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮功能變化的研究［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2006，10（11）：1006-1007.

［7］張彥周，秦小飛,孫同文,等.慢性心力衰竭患者腎素、血管緊張素及醛固酮活性變化［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，39（6）：982.

［8］Lee AF,Mac Fadyen RJ,Struthers AD.Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy:a longitudinal study［J］.Eur J Heart Fail，1999，1（4）：401-406.

［9］姚冬梅,劉坤申,萬(wàn)國(guó)華.充血性心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌的變化［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2001，22（5）：270-272.

［10］張莉莉，潘茹.復(fù)方藶桑飲對(duì)心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌的影響［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（8）：644－646.

［11］孫蘭軍,李慧臻,趙英強(qiáng),王保和.強(qiáng)心沖劑對(duì)充血性心力衰竭大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌水平的影響［J］.天津中醫(yī)藥，2003，20（4）：54-56.

［12］宋雅芳，楊培君，王瑞莉.仙人救心片對(duì)充血性心力衰竭大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)，2006，26（4）：64-66

［13］張艷，楊碩，龐敏，等.益氣活血復(fù)方對(duì)慢性心衰大鼠心肌組織AngⅡ及 PKC 的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2008，23（11）：999-1001.

［14］馬海濤,吳翼偉,章斌.血漿利鈉素水平與心功能狀態(tài)的關(guān)系［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2002,12（20）：5.

［15］胡文志，孫烈，楊季明，等.參麥注射液對(duì)慢性心力衰竭患者的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的影響［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2005，11（9）：742-743.

［16］曹建恒.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭患者血漿腦鈉肽的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2009，18（11）：1758-1759.

［17］彭傳敏,趙曉琴.心力衰竭時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化及抗心衰藥物對(duì)其影響［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2002，24（4） :492-494.

［18］劉昀,楊昆政,劉治全.心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素21水平與含服硝酸甘油后心排出量遞增的關(guān)系［J］.中華臨床醫(yī)藥，2001，2（5）：14.

［19］李七一，朱波，司曉晨，等.心衰Ⅰ號(hào)配方顆粒劑對(duì)慢性心力衰竭大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27（5）：908-909.

［20］安海英，黃麗娟，金敬善，等.益氣溫陽(yáng)和活血利水法對(duì)充血性心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（5）：349-351.

［21］Recchia F A,Bernstein R D,Sehgal P B,et al.Cytokines are arequisite part of the pathophysiology leading，to cardiac decompensation［J］.Proc Soc Exp BiolMed,2000，223（1）：47.

［22］Mann D L.Recent insights into the role of tumor necrosis factor in the failure heart［J］.Heart Fail，2001，6（1）：71.

［23］遲路湘.心力衰竭分解代謝進(jìn)展［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2002，13（5）：281.

［24］Barth W,Deten A,Baner M,et al.Differential remodeling，of the left and right heart after norep inephrine treatment in rats:Studies on cytokines and collagen［J］.J Mol Coll Cardiol，2000，32（2）：273.

［25］Eeva Palojoki,Antti Saraste,Anders Eriksson,et al.Cardiomyocyte apoptosis and ventricular remodeling，after myocardial infarction in rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280（6）：2726.

［26］方顯明，郎中云，韋斌.安心顆粒對(duì)心衰大鼠血清TNF-α、IL-6及心肌細(xì)胞凋亡的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，25（4）：307-309.

［27］吳紅金,張穎莉.參附注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠血漿凋亡相關(guān)因子的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（8）：926-927.