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        組織因子和組織因子途徑抑制物與心肌無復(fù)流

        2011-02-11 15:01:06黎娜綜述李憲倫審校
        中國循環(huán)雜志 2011年4期
        關(guān)鍵詞:心梗硬化血栓

        黎娜綜述,李憲倫審校

        急性心肌梗死(心梗)患者冠狀動脈(冠脈)再通后心肌組織水平無灌注的現(xiàn)象定義為心肌無復(fù)流現(xiàn)象。發(fā)生心肌無復(fù)流現(xiàn)象與預(yù)后不良密切相關(guān),患者嚴(yán)重并發(fā)癥、死亡率及再次心梗發(fā)生率均明顯增加。目前心肌無復(fù)流發(fā)生的機(jī)制尚不明確,可能與冠狀動脈微血管栓塞或痙攣、炎癥、大量氧自由基產(chǎn)生、心肌頓抑、心肌和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、三磷酸腺苷敏感的鉀通道受抑制等有關(guān)[1]。組織因子(tissue factor,TF)即凝血酶Ⅲ,是凝血途徑的啟動因子,組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)是TF的生理抑制劑。本文著重闡述TF、TFPI與心肌無復(fù)流的關(guān)系。

        1 組織因子的病理生理特點和作用

        TF是一個47kD(4.7×104)的跨膜單鏈糖蛋白,它是唯一不存在于正常人血漿中的凝血因子。它既是凝血因子Ⅶ(FⅦ)的細(xì)胞表面受體,又是FⅦ或激活的FⅦ(FⅦa)的輔助因子。它和FⅦ或FⅦa形成復(fù)合物,進(jìn)而激活凝血因子Ⅹ(FⅩ)或凝血因子Ⅸ(FⅨ),同時啟動內(nèi)外兩條凝血途徑,在生理性止血中起到重要作用。TF與動脈粥樣硬化的整個病理生理過程及臨床并發(fā)癥有密切關(guān)系。TF決定動脈粥樣硬化斑塊的促凝活性,粥樣硬化斑塊破裂使TF在相關(guān)組織中高表達(dá),同時釋放入血,容易導(dǎo)致急性血栓栓塞,發(fā)生急性心梗和卒中等重大心血管事件。急性動脈損傷時,血管壁中TF也迅速被誘導(dǎo)表達(dá),經(jīng)皮冠狀動脈介入治療時球囊擴(kuò)張可引起內(nèi)皮損傷,血管撕裂,皮下組織暴露,TF釋放增加。介入治療后再狹窄的過程也與TF有關(guān)。動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展是炎癥與凝血共同作用的結(jié)果,二者之間存在密切聯(lián)系,相互作用。該過程中有以下三個關(guān)鍵步驟:①內(nèi)皮損傷后表達(dá)凝血和炎癥相關(guān)的蛋白(von willebrand因子,P-選擇素等)、誘導(dǎo)物和受體;②前凝血、前炎癥物質(zhì)儲存于血小板中,血小板被激活后將其釋放;③通過凝血酶的受體-蛋白酶激活受體激活凝血。無論凝血還是炎癥系統(tǒng)均參與調(diào)控這些步驟。TF/Ⅶa/Ⅹa能激活內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的炎癥反應(yīng),也能啟動凝血。細(xì)菌性膿毒血癥情況下,細(xì)菌及其釋放的內(nèi)毒素刺激炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量前炎癥細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ等,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等表達(dá)TF增多,細(xì)菌及內(nèi)毒素也能直接刺激內(nèi)皮、單核細(xì)胞等表達(dá)TF。FⅩa和凝血酶能刺激活化的內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞,合成并釋放白介素-6、白介素-8等炎性因子,這些炎性因子又通過自分泌或旁分泌形式促進(jìn)TF高表達(dá)。TF將炎癥和凝血兩個系統(tǒng)緊密的聯(lián)系起來,使二者相互作用形成惡性循環(huán)。

        2 組織因子與心肌無復(fù)流的關(guān)系

        近些年發(fā)現(xiàn)TF在心肌無復(fù)流現(xiàn)象中也起到了重要作用。Chong等[2]發(fā)現(xiàn)在實驗動物兔心肌缺血再灌注損傷過程中,TF起到了重要作用。通過檢測缺血心肌,發(fā)現(xiàn)其TF信使核糖核酸(FmRNA)、抗原和活性表達(dá)均增高。在缺血前或缺血過程中,應(yīng)用抑制兔 TF的單抗,可使心梗面積明顯減少。Bonderman等[3]檢測急性心肌無復(fù)流患者無復(fù)流時冠脈內(nèi)血漿TF水平,高于血流恢復(fù)后。在實驗動物豬冠脈內(nèi)輸注TF,可促進(jìn)心肌無復(fù)流的發(fā)生。國內(nèi)有研究報道[4],檢測急性心?;颊呒痹\經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(PCI)術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后24小時不同時間點外周靜脈血TF、TFPI水平,結(jié)果表明心肌無復(fù)流組各時間點TF、TFPI水平均高于再灌注組,兩組PCI后即刻TF水平均明顯高于術(shù)前,術(shù)后24小時心肌無復(fù)流組TF水平仍高于術(shù)前,而再灌注組與術(shù)前比較無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組冠脈介入治療術(shù)前、術(shù)后TFPI水平無明顯變化。綜合相關(guān)研究,考慮TF升高引起微血栓形成是心肌無復(fù)流發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。Migdalski等[5]報道,急性心梗合并糖尿病患者心肌無復(fù)流比例明顯升高??紤]原因為高血糖狀態(tài)下,內(nèi)皮細(xì)胞膜蛋白糖基化,細(xì)胞膜更易損傷。急性心梗合并糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷加重,TF表達(dá)更強(qiáng),所以心肌無復(fù)流發(fā)生率更高。TF高表達(dá)引起微血栓形成,促進(jìn)心肌無復(fù)流發(fā)生,提示早期檢測血漿中TF水平,可及早預(yù)測心肌無復(fù)流發(fā)生的高危人群,及早干預(yù)治療,以降低心肌無復(fù)流發(fā)生的風(fēng)險,改善預(yù)后。

        3 組織因子途徑抑制物的病理生理特點和作用

        TFPI是TF的生理抑制劑,調(diào)控TF的活性。TFPI是含有3個功能區(qū)的糖蛋白,分子中的第二個功能區(qū)(K2)能與FⅩa結(jié)合,抑制FⅩa活性,抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?。另外TFPI-FⅩa復(fù)合物通過第一個功能區(qū)(K1)與TF-FⅦa結(jié)合形成四聚體,使TF-FⅦa滅活,不能催化FⅩ的活化,減少FⅩa的形成,進(jìn)一步抑制了凝血酶的生成。組織因子途徑抑制物除了抑制凝血過程外,還有其他的生理功能:如抗炎、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。炎癥反應(yīng)主要通過外源性凝血途徑引起血液高凝,TFPI能從FⅩa和TF水平阻斷炎癥反應(yīng)與凝血反應(yīng)之間的惡性循環(huán),同時發(fā)揮抗凝抗炎的作用。有報道表明[6]TFPI還有直接抗炎作用,脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合后在體內(nèi)引起炎癥反應(yīng),TFPI通過其第三個功能區(qū)(K3)及C末端與脂多糖直接結(jié)合,競爭性抑制脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合,發(fā)揮直接抗炎作用。

        4 組織因子途徑抑制物與血栓形成及心肌無復(fù)流的關(guān)系

        TFPI是體內(nèi)重要的生理性抗凝物質(zhì),它在動脈粥樣硬化、急性心梗的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用。一些研究表明,在不同的動物模型中,基因水平轉(zhuǎn)染TFPI或外源性重組TFPI(rTFPI)能抑制動脈損傷后的血栓形成。Westrick等[7]利用易形成動脈粥樣硬化的apoE(-/-)小鼠模型雜交出TFPI(+/-)/apoE(-/-)小鼠,比 TFPI(+/+)/apoE(-/-)更易形成動脈粥樣硬化,斑塊內(nèi)TF活性更高,動脈損傷后形成血栓栓塞的時間更短。說明TFPI能預(yù)防動脈粥樣硬化,是動脈粥樣硬化血栓形成的重要調(diào)節(jié)因子。Maroney等[8]也證實造血細(xì)胞TFPI缺陷型小鼠股靜脈和頸動脈更易形成血栓。除了有抗血栓形成的作用外,Nakamura等[9]發(fā)現(xiàn)TFPI還有抗炎、抗增殖作用。兔髂動脈球囊損傷后,局部輸注rTFPI,rTFPI治療組不但血栓生成明顯減少,第7天巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯減少,第14天細(xì)胞增殖抗原(Ki-67)陽性細(xì)胞明顯減少,4周后新生內(nèi)膜也較對照組減少。Kopp等[10]也證明TFPI發(fā)揮了抗血栓之外的作用。他們建立兔股動脈損傷模型,利用重組腺病毒載體輸入TFPI,發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜/中膜比例明顯減少。同時檢測了相關(guān)的炎癥和凝血指標(biāo),與新生內(nèi)膜相關(guān)的單核細(xì)胞趨化蛋白表達(dá)減少,單核細(xì)胞浸潤減少,參與炎性細(xì)胞浸潤的基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9減少,血管TF表達(dá)減少。體外實驗證明,TFPI過度表達(dá)抑制自分泌血小板生長因子、單核細(xì)胞趨化蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-2,抑制單核細(xì)胞活性。Golino等[11]檢測急性心?;颊呔植垦獫{TFPI水平,冠脈竇內(nèi)TFPI水平明顯低于升主動脈內(nèi)TFPI水平,其原因考慮為冠脈內(nèi)血栓形成,TFPI釋放入血,抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生,導(dǎo)致病變部位的TFPI急性大量消耗。Saigo等[12]對140例45歲以下男性急性心?;颊哌M(jìn)行凝血相關(guān)的參數(shù)檢測,發(fā)現(xiàn)TF、TF/TFPI比值明顯高于對照組(同年齡段健康男性),TFPI明顯低于對照組,可見TF/TFPI比例失衡與年輕人急性心梗有顯著相關(guān)性。Opstad等[13]從基因水平分析,認(rèn)為在冠心病和糖尿病患者中,男性和女性患者TF、TFPI基因表型不同。上述幾個針對急性心梗和冠心病患者的研究中,從分子、基因等不同的表達(dá)水平分析了TF、TFPI的變化,為預(yù)測和干預(yù)血栓形成提供了靶點。國內(nèi)有研究表明[14],動物模型兔心肌無復(fù)流區(qū)TFmRNA表達(dá)水平明顯上調(diào),再灌注時血漿TF水平也明顯升高。無復(fù)流區(qū)心肌組織TFPImRNA表達(dá)水平無明顯變化,血漿TFPI水平反而降低,考慮原因為再灌注過程中TF過度表達(dá)致TFPI大量消耗,且再灌注過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷不能分泌釋放相應(yīng)量的TFPI。輸注rTFPI可減輕心肌無復(fù)流的嚴(yán)重程度。TFPI不但抑制TF誘導(dǎo)的血栓形成和炎性反應(yīng),對血栓性疾病有很好的防治作用,也可以防治心肌無復(fù)流現(xiàn)象。目前臨床治療心肌無復(fù)流的藥物有硝酸甘油、替羅非斑、維拉帕米、腺苷、肝素等,器械有新型遠(yuǎn)端保護(hù)裝置及AngioJet導(dǎo)管(破碎并吸出血栓)和X-size導(dǎo)管(切除斑塊、抽吸)等,效果都不理想。TFPI正向臨床新藥方向發(fā)展,目前已經(jīng)可以通過基因工程方法獲得大量重組人TFPI。已有文獻(xiàn)報道研制出長效TFPI[15],其半衰期為野生型的4倍,克服了其半衰期過短的不利因素,為TFPI的應(yīng)用提供了更廣闊的前景。TFPI在臨床應(yīng)用上仍存在問題,如何解決出血等副作用正在研究中。

        5 小結(jié)

        動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展是凝血和炎癥共同作用的結(jié)果,二者相互作用也是心肌無復(fù)流發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。TF是外源性凝血途徑的啟動因子,TFPI是TF的生理抑制劑,它們都在心肌無復(fù)流過程中起到了重要作用,并同時參與了凝血和炎癥反應(yīng)。研究TF、TFPI與心肌無復(fù)流發(fā)生的關(guān)系,有助于進(jìn)一步揭示心肌無復(fù)流的復(fù)雜機(jī)制,為預(yù)防、治療心肌無復(fù)流開辟了新的領(lǐng)域。

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