朱俊華

(江蘇張家港市南豐鎮(zhèn)醫(yī)院 江蘇張家港 215628)

抗血小板藥物在心血管疾病的治療中,占有越來越重要的地位。常用抗血小板藥物主要包括3類,即水楊酸、腺苷二磷酸 (ADP)受體抑制劑(噻氯匹定或氯吡格雷)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲα拮抗劑,包括單克隆抗體和非肽類抑制劑,前者有阿昔單抗(abciximab),后者如埃替巴肽(eptifibatide)、拉米非班(lamifiban)、替羅非班(tirofiban)。在臨床應(yīng)用中,逐漸發(fā)現(xiàn)很大比例(11%～34%)的患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。另外,吡格雷還存在一些嚴(yán)重的缺陷,例如個體較慢,不良反應(yīng)發(fā)生率與阿司匹林接近[1]。臨床應(yīng)用受到限制。然而可以抑制血小板聚集的最后途徑的糖蛋白Ⅱb／Ⅲα拮抗劑,臨床效果欠佳及出血、死亡率的升高也限制了臨床使用。

1978年日本大冢株式會社成功合成抗血小板類化合物—西洛他唑(cilostazol),1988年以Pletaal為商品名在日本上市,1999年5月美國FDA批準(zhǔn)西洛他唑作為治療穩(wěn)定性間歇性跛行的藥物上市[2]。成為美國市場上第一個獲得作為治療該適應(yīng)證的抗血小板聚集的藥物。隨著臨床研究的不斷深入,西洛他唑的臨床新用途也不斷拓寬,本文就西洛他唑的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 藥理作用

西洛他唑?qū)汆愌苌?本藥及2種代謝產(chǎn)物具有明確的藥理活性:一為3,4-二氫-西洛他唑,活性為原藥的4～7倍,約占本藥口服后總藥理活性的50%;一為4’-順式-羥基-西洛他唑,活性為原藥的1/5。藥理作用機(jī)制為選擇性抑制磷酸二酯酶(特別是對PDEⅢA)活性[3],可導(dǎo)致富含PDEⅢA的細(xì)胞內(nèi)cAMP水平上升,它包括血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞[4],發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管等作用,可逆性抑制由多種化學(xué)和物理刺激,包括二磷酸腺苷(ADP)、腎上腺素、膠原、花生四烯酸、凝血酶等誘導(dǎo)的血小板初期和二期的聚集和釋放反應(yīng),且呈劑量相關(guān)性[5]。但不影響血小板的花生四烯酸代謝,不干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素(PGI2)[6]。

國外臨床研究顯示,患者口服本品100mg/次,1d2次,連續(xù)12周后,甘油三脂水平下降約15%,高密度脂蛋白水平升高約10%。

2 藥動學(xué)

本藥口服后絕對生物利用度尚不明確。餐后服用AUC增加約25%。本藥主要通過肝細(xì)胞色素酶P450代謝,代謝物主要經(jīng)尿排泄。代謝產(chǎn)物為3,4-二氫-西洛他唑和4’-順式-羥基-西洛他唑,均具有藥理活性。本藥及具藥理活性的代謝物的半衰期約為11～13h,長期給藥后本藥及其代謝產(chǎn)物可引起體內(nèi)蓄積,數(shù)天內(nèi)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。本藥主要以代謝產(chǎn)物的形式消除,而代謝產(chǎn)物主要從尿中排泄。

本藥的血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合率為95%～98%,3,4-二氫-西洛他唑?yàn)?7.4%,4’-順式-羥基-西洛他唑?yàn)?6%。輕度的肝損害不影響蛋白結(jié)合。腎功能不全患者血漿中游離西洛他唑比健康志愿者高27%。紅霉素、奎尼丁、華法令、奧美拉唑?qū)ρ獫{中的西洛他唑的血漿置換的影響沒有到具有臨床意義的程度。

3 臨床應(yīng)用

3.1 間歇性跛行

本病癥是閉塞性周圍動脈樣弱硬化的臨床表現(xiàn)和典型癥狀。表現(xiàn)為“行走→疼痛→休息→緩解”的重復(fù)規(guī)律[7]。Dawson S等[8]對年齡＞40歲的慢性肢端動脈閉塞疾病的81例患者,進(jìn)行隨機(jī)單盲性試驗(yàn),每次100mg,bid,經(jīng)過12周的安慰劑或西洛他唑治療。經(jīng)過西洛他唑的治療,最初跛行距離增加35%(P<0.01),最大行走距離增加41%(P<0.01)。董智慧等[9]主持的西洛他唑治療多種原因引起的下肢缺血的臨床驗(yàn)證,208家醫(yī)院參加,入選2689例,最終完成療效評價1636例:口服西洛他唑100mg,bid,治療至4周:3.0%的患者(49例)疼痛消失,96.9%的患者(1586例)疼痛有不同程度的減輕,僅0.1%的患者(1例)疼痛無緩解;治療至8周40.0%的患者(654例)疼痛消失,其余60%的患者(982例)疼痛有不同程度的減輕。6.0%的患者(98例)在治療4周后冷覺即消失,其余94.0%的患者(1538例)冷覺有不同程度減輕,繼續(xù)治療4周后冷覺消失的患者增至52.6%(847例)。主要的不良反應(yīng)是頭痛和心悸,分別占9.2%和4.7%。結(jié)論:口服西洛他唑100mg,bid,4～8周可以顯著緩解多種原因?qū)е碌南轮毖?/p>

3.2 糖尿病足病

孫麗榮等[10]報道:糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者33例,給予西洛他唑第1周50mg,2次/d;第2周始改為100mg,2次/d。患者主觀癥狀改善率在80%以上;雙下肢血流峰值速度治療后有顯著性增加(P<0.01)。

3.3 預(yù)防冠狀動脈支架植入術(shù)后的動脈再狹窄

臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),西洛他唑具有多種安全、有益的心血管作用[11]。王守力等[12]報道,行PCI的非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者164例,分為西洛他唑治療組及非西洛他唑治療組。隨訪6個月結(jié)果顯示,西洛他唑顯著降低心肌梗死后ΔLVEDV及ΔLVEF的值(P<0.01)。西洛他唑顯著性降低心肌梗死后4d、2周和4周的MMP-9及MMP-2濃度(P<0.01)。結(jié)論:西洛他唑可以明顯改善行PCI后的NSTEMI患者的左心室重構(gòu),其部分機(jī)制與其抑制血漿中MMP-2和MMP-9濃度有關(guān)。

3.4 西洛他唑三聯(lián)療法治療PCI后再狹窄

郭繼武等[13]2010年報道,采用計算機(jī)檢索的方法,系統(tǒng)評價西洛他唑三聯(lián)療法(西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷)治療PCI后再狹窄的有效性和安全性。結(jié)果共納入5個RCT,包括2348例患者。Meta分析結(jié)果顯示:與二聯(lián)療法(阿司匹林+氯比格雷)比較,西洛他唑三聯(lián)療法可以增加術(shù)后最小腔內(nèi)直徑、降低再狹窄率和病死率;但在靶血管血運(yùn)重建、中風(fēng)和心悸發(fā)生率及主要不良心腦血管事件和心血管事件發(fā)生率方面,并無明顯差異,值得臨床推廣應(yīng)用。

3.5 腦梗死

國內(nèi)進(jìn)行的多中心缺血性卒中后西洛他唑代替阿司匹林隨機(jī)、雙盲、前驅(qū)研究[14],入選720例缺血性卒中,西洛他唑組和阿司匹林組各360例。分析顯示阿司匹林組有20例發(fā)生了主要終結(jié)指標(biāo)(任何類型的卒中),西洛他唑組有12例。共有6例發(fā)生了癥狀性腦出血(阿司匹林組5例,西洛他唑組1例);阿司匹林組還有2例MRI發(fā)現(xiàn)無癥狀性腦出血?？傮w上西洛他唑組缺血性和出血性卒中的發(fā)生率均較低,腦出血并發(fā)癥顯著低于阿司匹林組。表明西洛他唑安全性好,可能更適用于出血風(fēng)險較高的缺血性卒中二級預(yù)防患者。楊燕等[15]報道,記憶力減退的多發(fā)性腦梗死患者62例,隨機(jī)分為2組,對照組服用阿司匹林,治療組口服西洛他唑,治療6個月。治療組患者的簡易精神狀態(tài)總評分有顯著改善;事件相關(guān)電位P300潛伏期縮短;腦平均血流速度提高,阻力指數(shù)降低;超聲檢查示頸總動脈血流量增加;腦血流灌注增加。認(rèn)為西洛他唑可改善多發(fā)性腦梗死患者的認(rèn)知功能及腦血流。

4 結(jié)語

西洛他唑于1998年在日本首次上市,大型循證醫(yī)學(xué)證實(shí)西洛他唑在外周血管疾病治療中的有效性,繼而1999年成為美國市場上第一個獲得作為治療該適應(yīng)證的抗血小板聚集的藥物。我國于1996年批準(zhǔn)中國大冢制藥公司(天津)進(jìn)口原料藥,生產(chǎn)和銷售西洛他唑片劑,并于2004年仿制成功,也主要用于改善由慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、發(fā)冷及間歇性跛行等缺血性癥狀。國內(nèi)臨床研究證實(shí)口服西洛他唑可以顯著緩解多種原因?qū)е碌南轮毖?/p>

西洛他唑作為目前唯一具有血管擴(kuò)張作用的新型抗血小板藥物,生物活性具多樣性。在心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛的PCI治療方案中,阿司匹林和氯吡格雷是經(jīng)典的用藥。臨床研究表明,在此方案的基礎(chǔ)上加用西洛他唑,或單獨(dú)服用西洛他唑均可對抗血栓形成和減少心腦血管事件的發(fā)生,且降低PCI后再狹窄的發(fā)生率,尤其是在出現(xiàn)阿司匹林抵抗或/和氯吡格雷抵抗的情況下,西洛他唑的應(yīng)用更為值得關(guān)注。最近的研究表明,西洛他唑通過對PDEⅢA的有效抑制可以抑制腺苷攝取和增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平,從而對心動過緩有治療作用,為心動過緩的藥物治療開辟了另一新途徑。

[1]Chen Z M,J iang LX,Chen YP,et al.Addition of clopidogrel to as p irin in 45 852patients with acute myocardial infarcti on:randomised p lacebo2 contr olled trial[J].Lancet,2005,366(9497):1607～1621.

[2]Aronow W S.Drug treatment of peripheral arterial disease in the elderly[J].Drugs Aging,2006,23(1):1～12.

[3]Lugnier C.Cyclic nucleo ti de phosphod iesterase(PDE)superfam il y:a new target for the development o f specific therapeutic agents[J].Phar m aco lTher,2006,109(3):366～398.

[4]ReillyM P,Mohler E R.Cil ostazol:treatment of intermittent claudicati on[J].Ann Phar macother,2001,35(1):48～56.

[5]Kariyazono H,Nakamura K,Shinkawa T,et al.Inhibiti on of platelet aggregation and the release of selectin from platelets by cilostazol[J].Thromb Res,2001,101(6):445～453.

[6]IKoda Y,K i kuch iM,Murakam iH,et al.Comparison of t he i nhibi tor y effects o f cilostazo,l ace tylsa l icylicac i d and tic l opidi ne on platelet f unct i ons ex v i vo.Random ized,doubleblind crossover study[J].Arznei m it tel Forschung(Drug Research),1987,37(5):563～566.

[7]陳灝珠,李宗明.內(nèi)科學(xué)[M].第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998:324.

[8]Dawson DL,Cutler BS,Meissner MH,et al.Cilostazol has beneficial effects in t reatment of intermittent claudication:resuls from a multicenter,randomized,prospective,double blind trial[J].Circulation,1998(7):678.

[9]董智慧.西洛他唑治療下肢缺血的療效與安全性觀察[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2009(4):30～31.

[10]孫麗榮.西洛他唑治療糖尿病合并下肢動脈閉塞癥的功效及安全性觀察[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2001,1:85～87.

[11]Ujiie Y,Hir osaka A,MitsugiM,et al.Effects of angi o2tensinconverting enzyme Inhibitors or angiotensin receptor blocker in combination with asprin and clostazolon Instent restenosis[J].Int Heart J,2006,47(2):173～184.

[12]王守力.西洛他唑?qū)Ψ荢T段抬高型心肌梗死介入治療后左室重構(gòu)影響[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2010(7):59～60.

[13]郭繼武.西洛他唑三聯(lián)療法治療PCI后再狹窄效果的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2010(8):74～78.

[14]Huang Y,Cheng Y,Wu J, et al.Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention cooperation investi gatom.Cilostazol alter native to aspiri n after ischaemic stroke:a randomised,doubl e,bli nd,p i lot study[J].Lancet Neuro,2008,7(6):494～499.

[15]楊燕.西洛他唑?qū)Χ喟l(fā)性腦梗死患者的認(rèn)知功能和腦血流的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010(3):10～12,16.