李志安 艾清龍

三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛(trigeminal automic cephalalgias，TACs)是一組以單側(cè)眶周、眶上或/和顳部疼痛，發(fā)作時伴頭痛同側(cè)頭面部自主神經(jīng)癥狀為特征的原發(fā)性頭痛。最近幾年間，由于TACs臨床特點(diǎn)的描述更為準(zhǔn)確、大量神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)現(xiàn)以及神經(jīng)刺激治療經(jīng)驗的積累，為了解TACs的病理生理學(xué)機(jī)制提供了一些新的線索，使人們對TACs的認(rèn)識明顯提高。

1 TACs 的臨床表現(xiàn)［1－2］

叢集性頭痛(cluster headache，CH)為急性起病的單側(cè)頭痛，常見部位按發(fā)作頻率高低依次是眼眶、眶后、顳側(cè)、眶上和眶下，疼痛持續(xù)15～180 min，發(fā)作頻率為1次/2 d－8次/d，頭痛為鉆痛或撕裂樣疼痛。通常在入睡后不長時間即出現(xiàn)頭痛，也可在每年同一季節(jié)發(fā)作。發(fā)作時伴有副交感神經(jīng)過度興奮癥狀，如結(jié)膜充血和/或流淚、鼻塞和/或流涕、眼瞼浮腫、額部和面部出汗、瞳孔縮小和/或眼瞼下垂等。在叢集性頭痛發(fā)作期，患者有煩躁感或易怒，不停跺步或保持坐位以最大程度緩解疼痛。酒精、硝酸甘油片和組胺等血管擴(kuò)張劑在叢集期易誘發(fā)頭痛發(fā)作。可分為發(fā)作性叢集性頭痛和慢性叢集性頭痛，前者至少有兩個叢集期持續(xù)7 d至1年，由持續(xù)1個月以上的緩解期分開;后者發(fā)作期持續(xù)1年以上無緩解期，或有緩解期但在1個月以內(nèi)。

陣發(fā)性偏側(cè)頭痛(paroxysmal hemicrania，PH)發(fā)作具有類似叢集性頭痛的疼痛特點(diǎn)和伴隨癥狀，但是持續(xù)時間較短暫2～30 min，發(fā)作頻率大多超過5次/d，有些時段可以低于此頻率，而且治療劑量的吲哚美辛可以預(yù)防發(fā)作。

伴結(jié)膜充血及流淚的單側(cè)短暫性神經(jīng)痛樣頭痛(short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing，SUNCT)是一種少見的單側(cè)針刺樣或者搏動性頭痛，發(fā)作持續(xù)5～240 s，頻率為3～200次/d。大多數(shù)發(fā)作發(fā)生在白天，有2次高峰(如早晨和下午或夜間高峰)，夜間發(fā)作較少。其最重要的自主神經(jīng)表現(xiàn)是流淚和結(jié)膜充血，有的患者可能有鼻部癥狀。

2 TACs的治療進(jìn)展

2.1 藥物治療 CH的藥物治療分為發(fā)作期治療、過渡治療和預(yù)防治療。發(fā)作期治療是CH頭痛發(fā)作時的治療。因為CH發(fā)作時間短，所以治療藥物需在20min之內(nèi)起效，以快速緩解頭痛。可選用舒馬普坦、吸氧、二氫麥角胺、麥角胺、佐米曲普坦、鼻內(nèi)利多卡因、枕大神經(jīng)阻滯(greater occipital nerve blockade，GON)，其中首選吸氧和舒馬普坦。過渡治療是CH診斷確立到預(yù)防性用藥起效的一段時間內(nèi)的治療。過渡治療應(yīng)用同時，預(yù)防用藥逐漸加量至有效，而過渡治療藥物逐漸減量至停用。可選用潑尼松、那拉曲坦或夫羅曲普坦、二氫麥角胺和枕神經(jīng)阻滯。預(yù)防治療用于患者處于叢集發(fā)作期開始或更早，當(dāng)叢集發(fā)作期結(jié)束藥物就可逐漸減量。治療時藥物要盡量快的加量至有效，并且不提倡單一用藥?？蛇x用維拉帕米、碳酸鋰、丙戊酸鈉緩釋劑、托吡酯、褪黑激素等。PH對吲哚美辛有效，部分患者可使用環(huán)氧酶2(cyclooxygenase2，COX2)抑制劑。SUNCT可選用拉莫三嗪、托吡酯治療［3－4］。

2.2 手術(shù)及神經(jīng)刺激治療 手術(shù)治療，如三叉神經(jīng)射頻消融、三叉神經(jīng)根切斷術(shù)、射頻損傷蝶顎神經(jīng)節(jié)等，可緩解耐藥性TACs癥狀，但復(fù)發(fā)率比較高，并導(dǎo)致神經(jīng)不可逆損傷及角膜炎、麻醉損傷等并發(fā)癥。神經(jīng)刺激治療，如枕神經(jīng)刺激治療(occipital nerve stimulation，ONS)［5－6］和下丘腦刺激治療［7］，可改善耐藥性TACs的癥狀，并且其損傷性比較小，逐步取代手術(shù)對耐藥TACs的治療。

3 病理生理機(jī)制

3.1 疼痛起源于周圍(周圍性假說)

3.1.1 疼痛起源于周圍的支持點(diǎn) TACs的病理生理機(jī)制尚未完全明了。然而，在《頭痛疾患的國際分類》第三部分關(guān)于TACs的分類和命名支持以下觀點(diǎn):頭痛和頭面部的自主神經(jīng)癥狀分別起源于三叉神經(jīng)和頭面部副交感神經(jīng)的激活。研究也發(fā)現(xiàn)，在CH和PH發(fā)作期間，疼痛側(cè)頸靜脈血中降鈣素基因相關(guān)肽(一種三叉神經(jīng)激活的標(biāo)志物)和血管活性腸肽(一種副交感神經(jīng)激活的標(biāo)志物)的含量增加［8］，因此，三叉神經(jīng)和副交感神經(jīng)的激活可能是TACs特有的共同機(jī)制。三叉神經(jīng)毀損術(shù)可以改善TACs的疼痛癥狀。頭面部外傷損傷三叉神經(jīng)后可能會有類似SUNCT的頭痛發(fā)作伴同側(cè)自主神經(jīng)癥狀［9］。此外，舒馬曲坦很難透過血腦屏障，其通過對外周5－TH1D和5－TH1B受體的拮抗作用而發(fā)揮治療效果(5－TH1D、5－TH1B受體分別分布在三叉神經(jīng)末梢、顱內(nèi)血管壁上)。以上表明周圍三叉神經(jīng)系統(tǒng)在TACs的發(fā)病過程中起一定作用。

繼發(fā)性TACs的臨床特征與原發(fā)性TACs癥狀相似，其病變通常位于蝶鞍或海綿竇。一回顧性分析發(fā)現(xiàn)，33%的CH患者、70%的SUNCT患者繼發(fā)于垂體病變包括功能性垂體腺瘤和非功能性垂體腺瘤，3例PH患者中有2例繼發(fā)與功能性垂體腺瘤，病灶去除后頭痛發(fā)作可以消除［10］。由此說明，繼發(fā)性TACs疼痛可能是由于疼痛敏感結(jié)構(gòu)受到刺激，激活三叉神經(jīng)末梢的緣故。這為“周圍假說”提供了重要證據(jù)。

3.1.2 疼痛起源于周圍的不支持點(diǎn) CH和PH發(fā)作時三叉神經(jīng)激活，但是偏頭痛發(fā)作時，同側(cè)頸靜脈血液中的降鈣素基因相關(guān)肽的含量也增加［11］。此外，在下丘腦刺激期間，三叉神經(jīng)和三叉神經(jīng)節(jié)激活，但該激活并不能觸發(fā)CH的疼痛發(fā)作［12］。因此，僅僅用周圍三叉神經(jīng)的激活不能解釋TACs疼痛發(fā)作。另外，三叉神經(jīng)毀損術(shù)并不總是都能夠緩解TACs的疼痛，即使能夠緩解，也可能是暫時性的。三叉神經(jīng)完全毀損后，雖然舒馬曲坦對周圍性5－HT1B/1D受體的作用無效，但仍然能夠終止CH發(fā)作［13］。由此推斷，舒馬曲坦可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中直接發(fā)揮作用。

有資料進(jìn)一步提示，三叉神經(jīng)在TACs的病理生理機(jī)制中發(fā)揮的作用微不足道。例如，在一項對582例CH患者進(jìn)行的研究中，279(48%)例患者描述其頭痛位于三叉神經(jīng)分布區(qū)域外［14］。在另一項研究中，PH的疼痛也經(jīng)常發(fā)生在三叉神經(jīng)分布區(qū)域外的多個部位，如枕部(42%)、頸部(32%)、耳部(13%)、同側(cè)肩部(10%)和上臂(10%)［15］。SUNCT的疼痛部位與三叉神經(jīng)分布區(qū)域比較一致，但也有疼痛發(fā)生在頭顱后部和頸部(31%，16/52)以及耳部(6%，3/52)的病例報道［16］。以上關(guān)于疼痛部位的資料強(qiáng)有力地表明，三叉神經(jīng)不是TACs疼痛的主要起源。

3.2 疼痛起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(中樞性假說)

3.2.1 下丘腦生物鐘 頭痛發(fā)作的鐘表樣規(guī)律性、復(fù)發(fā)－緩解的病程和發(fā)作的季節(jié)節(jié)律性是CH的特征性臨床表現(xiàn)，但這些特點(diǎn)也可發(fā)生于某些PH患者［15］。此臨床特征使人們得出這樣的假說，即下丘腦的生物鐘參與了CH的發(fā)病過程。臨床中發(fā)現(xiàn)，打盹可以誘發(fā)CH發(fā)作以及時區(qū)改變后發(fā)作的時間規(guī)律也很快改變。此外，內(nèi)分泌學(xué)研究已證實，CH患者褪黑素分泌紊亂(褪黑素參與睡眠－覺醒周期的調(diào)節(jié))，血漿中β－內(nèi)啡肽水平的晝夜節(jié)律變化消失［17］，這都支持下丘腦在TACs中發(fā)揮作用。

3.2.2 下丘腦和其他腦區(qū)激活及下丘腦刺激治療 TACs患者PET研究發(fā)現(xiàn)，CH患者頭痛發(fā)作時頭痛同側(cè)下丘腦激活(即血流量增加)，PH患者對側(cè)下丘腦激活，SUNCT患者對側(cè)或雙側(cè)下丘腦激活，同時前扣帶皮層、丘腦、島葉和小腦等也激活［18－19］。TACs發(fā)作期下丘腦激活的研究結(jié)果促使人們發(fā)展了一種治療TACs的新方法:下丘腦刺激治療。最近總結(jié)發(fā)現(xiàn)，下丘腦刺激對50%的慢性CH患者有效、100%SUNCT患者有效，對慢性PH患者同樣有效但報道較少［7］。同時也發(fā)現(xiàn)，急性刺激并不能終止正在發(fā)生的頭痛，并且刺激需經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月的潛伏期才能發(fā)揮治療作用［20］。以上表明，下丘腦及其他腦區(qū)在原發(fā)性TACs中發(fā)揮作用。

3.3 TACs的疼痛傳導(dǎo)通路

3.3.1 疼痛相關(guān)腦區(qū)

實驗性前額痛PET研究發(fā)現(xiàn)，疼痛時與健康人相比，其島葉、丘腦、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)和小腦明顯激活［21］。實驗性頜肌痛PET研究發(fā)現(xiàn)，疼痛時與健康人相比，其島葉、前扣帶回、前額葉皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)、尾狀核、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和小腦明顯激活［22］。TACs發(fā)作時下丘腦激活，同時前扣帶皮層、丘腦、島葉和小腦等也激活［18－19］。以上表明，腦中許多區(qū)域與疼痛相關(guān)，共同組成疼痛處理網(wǎng)絡(luò)。

CH患者的FDG－PET研究發(fā)現(xiàn)，患者與健康人相比，無論頭痛是否發(fā)作，前扣帶皮層、前額葉皮層、眶額皮層代謝都降低。CH發(fā)作時與不發(fā)作時相比，前扣帶皮層、后扣帶皮層、前額葉皮層、島葉、丘腦、顳葉皮層代謝增加，小腦橋腦區(qū)代謝降低［23］。一項DPN－PET研究發(fā)現(xiàn)，CH患者下丘腦和前扣帶回皮層的阿片受體的利用率降低，降低的程度取決于病程的長短。與短病程的患者相比，長病程患者上述結(jié)構(gòu)中阿片受體的利用率較低［24］。CH患者功能障礙或紊亂的腦區(qū)與疼痛相關(guān)腦區(qū)具有一致性。因此，CH頭痛的產(chǎn)生可能為疼痛相關(guān)腦區(qū)功能障礙或是他們之間的相互作用出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致的鎮(zhèn)痛環(huán)路上下調(diào)制功能缺陷所致。

3.3.2 下丘腦與疼痛相關(guān)腦區(qū)之間的聯(lián)系 解剖研究中已證實，下丘腦與大腦皮質(zhì)、丘腦、海馬、杏仁核、隔區(qū)和腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等區(qū)域存在廣泛聯(lián)系。另外，CH患者H215O-PET的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦刺激使同側(cè)丘腦、軀體感覺皮層、楔前葉和前扣帶回皮層激活，而顳中回、后扣帶回皮層和對側(cè)島葉卻失激活［12］。因此認(rèn)為，①下丘腦與許多疼痛相關(guān)腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系;②下丘腦刺激可能是通過逐漸恢復(fù)與疼痛相關(guān)腦區(qū)的代謝和正常功能而發(fā)揮作用，最終恢復(fù)上－下調(diào)制功能。

3.3.3 下丘腦與周圍神經(jīng)之間聯(lián)系

大鼠的解剖－生理學(xué)研究證實，下丘腦后部與三叉神經(jīng)核尾端之間存在直接的雙向連接，此連接通過三叉神經(jīng)下丘腦通道來實現(xiàn)。來自三叉神經(jīng)系統(tǒng)支配區(qū)域(如頭顱部的皮膚、顱內(nèi)血管、硬腦膜等)的感覺信息經(jīng)三叉神經(jīng)下丘腦通道傳到下丘腦［25］。對CH患者的 H215O-PET研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦的刺激導(dǎo)致同側(cè)下丘腦后下方的灰質(zhì)和同側(cè)三叉神經(jīng)系統(tǒng)的血流量增加［12］，此外，刺激C2、C3的傳入神經(jīng)纖維(枕神經(jīng)復(fù)合體)也對三叉神經(jīng)核尾端有調(diào)節(jié)作用，并且枕神經(jīng)刺激可導(dǎo)致橋腦延髓背部、前扣帶皮層、楔葉血流改變［26］。

以上研究證據(jù)表明，下丘腦與外周神經(jīng)系統(tǒng)及疼痛相關(guān)腦區(qū)有緊密聯(lián)系，外周神經(jīng)系統(tǒng)－下丘腦－疼痛相關(guān)腦區(qū)組成疼痛處理環(huán)路，這為理解TACs的病理生理機(jī)制指明方向。

4 結(jié)語

綜上所述，原發(fā)性TACs可能為，參與疼痛處理的腦區(qū)出現(xiàn)功能障礙或是他們之間的相互作用出現(xiàn)紊亂產(chǎn)生一種放任狀態(tài)，而導(dǎo)致的下丘腦－三叉神經(jīng)通路的脫抑制。繼發(fā)性TACs可能為，病灶刺激超出中樞調(diào)節(jié)而產(chǎn)生。也就是說，“中樞調(diào)節(jié)”與“周圍驅(qū)動”平衡才能維持正常生理。至于神經(jīng)刺激治療其機(jī)制比較復(fù)雜，但就目前而言，其具有調(diào)節(jié)疼痛傳導(dǎo)的作用(對中樞和三叉神經(jīng)系統(tǒng))。隨著診療技術(shù)不斷更新，研究的不斷深入，我們對TACs的生理病理學(xué)機(jī)制了解將更深，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療，來解除患者病痛。

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