陸邵佳 李凌江

既往抑郁癥等重性精神疾病被認(rèn)為是一種功能性的疾病，但近幾年隨著神經(jīng)腦影像技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)表明這些疾病的發(fā)生可能與大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變密切相關(guān)。其中，高分辨的磁共振結(jié)構(gòu)成像技術(shù)能精確地檢查腦結(jié)構(gòu)的微小變化，這也為抑郁癥病因及發(fā)病機(jī)制的研究提供了可能的途徑。隨后大量的研究也證實(shí)了抑郁癥與相關(guān)腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的異常有關(guān)，這些網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)包含有內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和眶額葉皮質(zhì)以及與兩者密切相關(guān)的區(qū)域(前額葉網(wǎng)絡(luò))、杏仁核、海馬以及基底神經(jīng)節(jié)的腹內(nèi)側(cè)區(qū)。大部分腦結(jié)構(gòu)研究顯示抑郁癥患者海馬、基底核以及前額葉體積減小，而杏仁核體積改變的結(jié)果差異較大，盡管如此抑郁癥患者上述腦結(jié)構(gòu)的改變也可能受很多因素的影響，如:性別、治療、家族史、疾病的不同階段以及負(fù)性生活事件等等，也正因此目前的研究結(jié)果各異，無(wú)法取得統(tǒng)一［1］。此外，雖然抑郁癥患者存在腦結(jié)構(gòu)的異常，但尚無(wú)法確定是否這些改變導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生還是本身由抑郁癥引起。本文主要對(duì)抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述，總結(jié)一些主要的研究結(jié)果，希望為以后的研究提供幫助。

1 海馬(Hippocampus)

海馬是邊緣系統(tǒng)的主要組成部分，與學(xué)習(xí)和言語(yǔ)性記憶有關(guān)，其與情緒加工有關(guān)的邊緣系統(tǒng)成分間存在廣泛的內(nèi)在聯(lián)系，海馬也是調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal，HPA)功能的重要結(jié)構(gòu)。以往的研究顯示抑郁癥患者存在學(xué)習(xí)、陳述記憶以及言語(yǔ)記憶障礙，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平顯著升高，因此海馬成為了抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)研究的重要候選區(qū)域［2］。

Sheline［3］首先報(bào)道了抑郁癥患者海馬體積減小，他們對(duì)10名處于緩解期的女性抑郁癥患者進(jìn)行了MRI(Magnetic resonance imaging，MRI)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬體積減少15%，而右側(cè)減少12%，左右兩側(cè)海馬體積減小均與抑郁的病程相關(guān)，這提示海馬體積萎縮可能是抑郁癥逐漸慢性化所致。隨后大量的研究均顯示抑郁癥患者海馬萎縮且左側(cè)更為常見，減少的比例在8%～19%，海馬萎縮程度也與患者陳述記憶以及言語(yǔ)記憶功能障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)［4］。上述的研究似乎顯示海馬體積萎縮只是抑郁癥發(fā)展到一定階段對(duì)大腦的一種損傷，然而高危人群的研究卻有不同的發(fā)現(xiàn)。Chen等［5］將抑郁癥患者按有無(wú)家族史分為高危組和低危組分別進(jìn)行MRI掃描，結(jié)果顯示高危組雙側(cè)海馬灰質(zhì)密度顯著下降，左側(cè)海馬體積明顯地減小，提示與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)解剖異?？赡馨l(fā)生在首次抑郁發(fā)作之前并對(duì)疾病的發(fā)展產(chǎn)生重要的影響，海馬體積減小可能是抑郁癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素，在對(duì)經(jīng)歷兒童期創(chuàng)傷的正常人的研究中也證實(shí)了這一點(diǎn)。抑郁癥病程中的海馬體積減小可能是抑郁癥發(fā)生后的另一種現(xiàn)象，兩者的發(fā)生機(jī)制可能存在本質(zhì)的差異，進(jìn)一步的研究有待進(jìn)行。另一個(gè)讓人感興趣的問(wèn)題是首發(fā)抑郁癥患者海馬體積改變存在性別差異和偏側(cè)現(xiàn)象。Kronmüller等［6］的研究發(fā)現(xiàn)男性首發(fā)患者左側(cè)海馬體積顯著減小，而在女性患者中卻無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)Meta分析［7］也顯示在首發(fā)抑郁癥患者中只有男性存在海馬體積的減小，且男性抑郁癥患者本身即存在雙側(cè)海馬體積的不對(duì)稱性，這些提示抑郁癥患者海馬體積萎縮可能始于左側(cè)，海馬對(duì)男性抑郁癥患者早期的病理生理變化起重要作用，男性和女性患者海馬體積改變可能存在不同的機(jī)制，進(jìn)一步的研究需要進(jìn)行以證實(shí)這些假說(shuō)。盡管大多數(shù)的研究顯示抑郁癥患者海馬體積不同程度地減小，但也有例外報(bào)道，需要指出的是Posener等［8］研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬總體積雖無(wú)減小，但卻有形狀的改變，提示可能海馬一些亞結(jié)構(gòu)存在異常。最近一項(xiàng)研究就顯示了海馬一些亞區(qū)結(jié)構(gòu)的改變與抑郁癥相關(guān)，可能為雙側(cè)海馬尾部和右側(cè)海馬頭部［9］，這也為腦影像研究提供了新的思路，將來(lái)的研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與抑郁癥相關(guān)的海馬亞區(qū)改變。

2 杏仁核(Amygdala)

杏仁核是邊緣系統(tǒng)的一部分，參與大量的情緒處理過(guò)程，包括情緒狀態(tài)的體驗(yàn)、情緒刺激知覺(jué)、情緒學(xué)習(xí)和長(zhǎng)時(shí)程情緒記憶的形成，因此杏仁核結(jié)構(gòu)與功能的改變可能成為抑郁癥患者情緒特征形成的基礎(chǔ)。至今對(duì)抑郁癥患者杏仁核結(jié)構(gòu)的研究沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)果，因此還無(wú)法確定杏仁核體積的改變是否與抑郁癥有關(guān)，有何種關(guān)系等，盡管多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)多次抑郁發(fā)作以及慢性抑郁可能與杏仁核體積減小有關(guān)［10］。

Kronenberg等［11］對(duì)未用藥的抑郁癥患者進(jìn)行MRI掃描發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比抑郁癥患者左側(cè)杏仁核體積減小13%，右側(cè)減少12%，且杏仁核體積減小與既往抑郁發(fā)作次數(shù)相關(guān)，提示未用藥及發(fā)作次數(shù)的增加可能導(dǎo)致杏仁核體積的減少。Hamilton等［12］的一項(xiàng)Meta分析也證實(shí)這一點(diǎn)，作者分析了與杏仁核體積改變相關(guān)的因素時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療的抑郁癥患者杏仁核體積增大而未用藥的患者杏仁核體積顯著地減小。因此認(rèn)為抑郁癥可能導(dǎo)致杏仁核體積減小，而藥物治療能減少對(duì)杏仁核的毒性損害，這種保護(hù)機(jī)制可能是藥物治療增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平促進(jìn)神經(jīng)生發(fā)以及對(duì)抗糖皮質(zhì)激素毒性。另一方面，杏仁核體積增大也有相當(dāng)多的報(bào)道，尤其是在疾病的早期及緩解期。Weniger等［13］對(duì)早期抑郁發(fā)作的病人進(jìn)行MRI掃描及情緒面孔學(xué)習(xí)記憶測(cè)試時(shí)發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)杏仁核體積增大以及情緒記憶障礙(特別是對(duì)恐懼、厭惡面孔)，且左側(cè)杏仁核體積增加與情緒記憶障礙嚴(yán)重程度相關(guān)。抑郁癥早期杏仁核體積的增大可能是一種代償性的反應(yīng)，因?yàn)橛衒MRI(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究顯示此時(shí)杏仁核被過(guò)度激活。Lorenzetti等［14］的研究發(fā)現(xiàn)緩解期抑郁癥患者左側(cè)杏仁核體積較正常對(duì)照及發(fā)作期患者增大，而右側(cè)杏仁核則無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，提示杏仁核體積改變可能是抑郁癥的狀態(tài)改變，而非特征性改變，緩解期患者左側(cè)杏仁核體積增大可能是抑郁緩解或復(fù)發(fā)的神經(jīng)生物標(biāo)記，抑郁是一種壓力相關(guān)的疾病，多次發(fā)作的抑郁最終會(huì)使壓力相關(guān)的神經(jīng)毒性破壞杏仁核導(dǎo)致其體積減小，這也解釋了發(fā)作次數(shù)相關(guān)的杏仁核體積減小。前面的研究也顯示了抑郁癥患者杏仁核體積改變的偏側(cè)現(xiàn)象，左側(cè)杏仁核體積改變更為常見，左側(cè)杏仁核與負(fù)性情緒的處理以及對(duì)情緒刺激的局部或精細(xì)加工有關(guān)，右側(cè)杏仁核與對(duì)情緒刺激的整體或全面處理有關(guān)。正常受試者的研究中發(fā)現(xiàn)左側(cè)杏仁核在情緒加工過(guò)程中較右側(cè)杏仁核更容易激活，因此左右兩側(cè)杏仁核在抑郁癥病理生理機(jī)制中可能發(fā)揮著不同的作用［10］。相對(duì)于抑郁癥患者杏仁核體積改變的報(bào)道，杏仁核形狀的改變也逐漸被發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)對(duì)老年抑郁患者的研究顯示與匹配對(duì)照相比雖未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)杏仁核體積變化，但卻發(fā)現(xiàn)了抑郁癥患者杏仁核基底外側(cè)核團(tuán)區(qū)域萎縮所導(dǎo)致的形狀改變，這一核團(tuán)也證實(shí)與抑郁癥情緒認(rèn)知過(guò)程有關(guān)［15］，這種亞結(jié)構(gòu)的區(qū)分在以后的研究中或許更有意義。

3 前額葉皮質(zhì)(Prefrontal cortex，PFC)

前額葉區(qū)域較為廣泛，涉及額葉凸面和內(nèi)側(cè)面以及額葉底面和眶回，PFC可以分為三個(gè)主要區(qū)域，分別是眶部(Orbital frontal cortex，OFC)、內(nèi)側(cè)部(Medial prefrontal cortex，MPFC)和外側(cè)部(Lateral prefrontal cortex，LPFC)，每個(gè)部分可再細(xì)分。PFC在注意、工作記憶、言語(yǔ)、執(zhí)行功能以及情緒調(diào)節(jié)等中發(fā)揮著重要作用［16］。先前的研究［17］發(fā)現(xiàn)遲發(fā)的重性抑郁患者整個(gè)前額葉體積顯著地減少，盡管如此，如上所說(shuō)前額葉是一個(gè)廣泛和高度分化的區(qū)域，不同的亞區(qū)可能與特定的行為和認(rèn)知功能有關(guān)，因此可以推測(cè)前額葉的不同亞區(qū)在抑郁癥患者情感和情緒調(diào)節(jié)缺陷中發(fā)揮著不同的作用。OFC可能是與抑郁有關(guān)的重要結(jié)構(gòu)，Scheuerecke等［18］對(duì)未用藥抑郁癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)OFC體積顯著地減小，之后的fMRI檢測(cè)顯示了OFC體積的減少和許多與情緒環(huán)路有關(guān)腦區(qū)的功能改變相關(guān)，OFC可能是與情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)連接的重要結(jié)構(gòu)，但目前的研究還無(wú)法確定OFC體積減小是抑郁癥的危險(xiǎn)因素還是本身就由抑郁癥所致。Salvadore等［19］研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比發(fā)作期抑郁癥患者前額葉背部前外側(cè)區(qū)(dorsal anterolateral，DALPFC)，背內(nèi)側(cè)區(qū)(dorsomedial，DMPFC)，腹外側(cè)區(qū)(ventrolateral，VLPFC)灰質(zhì)顯著減少，與緩解期患者相比發(fā)作期患者DALPFC，VLPFC灰質(zhì)顯著減少，緩解期患者與健康對(duì)照相比無(wú)顯著差異，在發(fā)作期患者中發(fā)現(xiàn)了與內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)有關(guān)的DALPFC及MPFC的形態(tài)異常，而緩解期患者卻未發(fā)現(xiàn)，這或許能解釋緩解期患者臨床表現(xiàn)的好轉(zhuǎn)，而DALPFC和DMPFC灰質(zhì)密度的改變可能與抑郁癥患者的預(yù)后有關(guān)。Frodl等［20］在研究?jī)和按c抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)改變相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與健康對(duì)照相比前額葉灰質(zhì)體積顯著減小，且與病程相關(guān)。雖然在病人中未發(fā)現(xiàn)兒童期虐待與腦結(jié)構(gòu)改變相關(guān)關(guān)系，但在健康對(duì)照中卻發(fā)現(xiàn)有軀體忽略的前額葉灰質(zhì)體積減小，兒童期虐待與前額葉體積減少對(duì)疾病病程存在相互作用，因此研究者指出兒童期虐待與前額葉體積改變有更高的風(fēng)險(xiǎn)使個(gè)體發(fā)展成嚴(yán)重的抑郁癥病程。

4 其他

4.1 紋狀體(Striatum)紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，包括尾狀核，殼核和蒼白球，其中抑郁癥研究中尾狀核的報(bào)道稍多。尾狀核位于紋狀體深部，作為額葉與丘腦的主要信息中轉(zhuǎn)站，可能在抑郁癥尤其是老年抑郁的發(fā)生中起著重要作用。尾狀核是調(diào)節(jié)情緒、某些方面的認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能以及動(dòng)機(jī)的主要結(jié)構(gòu)。Butters等［21］研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者左右兩側(cè)及總的尾狀核體積均顯著減小，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)特別是尾狀核前部減少為主，且尾狀核體積減小與抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)。Kim等［22］在對(duì)女性抑郁癥患者的研究中也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積減小，但卻未發(fā)現(xiàn)與抑郁嚴(yán)重程度的相關(guān)性。目前仍未清楚尾狀核體積減小在抑郁癥中扮演著原因角色還是只是一種相關(guān)的神經(jīng)改變，進(jìn)一步的研究有待進(jìn)行。

4.2 丘腦(Thalamus)丘腦被認(rèn)為在許多精神疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，因?yàn)樗桥c精神疾病相關(guān)的神經(jīng)解剖環(huán)路的重要組成部分，但抑郁癥患者中丘腦結(jié)構(gòu)改變的研究報(bào)道不多。Caetano等［23］對(duì)雙相障礙，單相障礙(其中包括7位單相抑郁患者)以及健康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)三者丘腦的體積并無(wú)顯著的差異，結(jié)合之前的研究結(jié)果，提示情感性精神障礙中可能并無(wú)丘腦結(jié)構(gòu)的改變，而精神分裂癥、強(qiáng)迫癥等的研究中均發(fā)現(xiàn)了丘腦體積減小等改變，因此丘腦結(jié)構(gòu)可能是區(qū)分情感性精神障礙與精神分裂癥等的神經(jīng)病理學(xué)改變的重要特征。雖然如此，大樣本的縱向研究以及功能磁共振的研究仍需進(jìn)行以發(fā)現(xiàn)丘腦結(jié)構(gòu)和功能改變?cè)谇楦行跃裾系K發(fā)病過(guò)程中可能的機(jī)制。

4.3 前扣帶回(Anterior cingulate cortex，ACC)前扣帶回包含了Brodmann24，25和33區(qū)，被認(rèn)為與運(yùn)動(dòng)的控制、認(rèn)知功能、覺(jué)醒/驅(qū)使?fàn)顟B(tài)有關(guān)，同時(shí)也與情緒的整合功能有關(guān)。對(duì)抑郁癥患者的研究［24］發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)ACC體積顯著地減小，將抑郁癥患者分為緩解期和發(fā)作期時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期患者雙側(cè)ACC顯著減小，而緩解期患者左側(cè)ACC顯著地減小，提示ACC結(jié)構(gòu)改變可能與抑郁癥發(fā)生有關(guān)，雙側(cè)ACC體積減小可能是抑郁發(fā)作期的狀態(tài)標(biāo)志，而左側(cè)ACC體積減小可能是抑郁癥的特征改變。在健康人群的研究［25］中發(fā)現(xiàn)存在亞臨床抑郁癥狀的男孩雙側(cè)喙部前扣帶回(rostral anterior cingulate cortex，rACC)特別是左側(cè)體積顯著減小，且與癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，而且這種效應(yīng)在有抑郁癥家族史的男孩中更為顯著，這也提示rACC體積減小可能是抑郁癥的易感生物學(xué)標(biāo)記或抑郁癥的特征改變。

5 小結(jié)

大量的研究表明抑郁癥患者存在腦結(jié)構(gòu)改變，與抑郁癥相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)改變主要包括:海馬、杏仁核、前額葉、尾狀核、前扣帶回等，這些結(jié)構(gòu)之間相互緊密連接，組成了一條與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)解剖環(huán)路:邊緣系統(tǒng)－皮質(zhì)－紋狀體－丘腦環(huán)路，這些結(jié)構(gòu)的改變可能導(dǎo)致大腦功能的改變。目前的研究仍存在很多的異質(zhì)性，使得研究結(jié)果存在差異，相關(guān)的機(jī)制仍未清楚，隨著科技的發(fā)展將來(lái)的研究可能運(yùn)用更高分辨率的儀器，更完善的數(shù)據(jù)處理方法，以及趨于一致性的樣本選擇以使研究結(jié)果趨于統(tǒng)一，抑郁癥動(dòng)物模型的建立也將為腦結(jié)構(gòu)改變的研究以及抑郁癥發(fā)病機(jī)制等研究提供幫助。

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