冒興建 閆玉梅 秦建

這幾年中藥生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行GMP的力度愈來愈強，提升了產(chǎn)品質(zhì)量。但同時也出現(xiàn)了一些意想不到的問題，如一些企業(yè)發(fā)生了產(chǎn)品微生物限定檢查不合格的質(zhì)量事故。2010版中國藥典提高了制劑微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)，如增加培養(yǎng)基適用性檢查，延長細菌培養(yǎng)時間［1］。GMP(2010年修訂)第四十八條要求，口服液體和固體制劑暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。因此對中藥制劑微生物限度超標(biāo)進行有針對性的分析并提出解決問題的措施尤為重要，下面圍繞中藥生產(chǎn)的一系列環(huán)節(jié)分析微生物限度檢查不合格的因素。

1 目前中藥口服制劑生產(chǎn)的優(yōu)劣

由于國家強制推行GMP，中藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設(shè)施等硬件設(shè)施越來越先進，軟件管理水平也提升較快。但一些設(shè)備如噴霧干燥、一步制粒大大縮短了物料干燥時間，除細菌、霉菌、控制菌的效果卻不如烘房。另外潔凈區(qū)密閉加恒溫恒濕的空氣非常適合微生物的生長和繁殖。

2 人員

人員是藥品生產(chǎn)中主要的污染源，人體表面、衣服的污染物隨著人的各種動作也會散發(fā)出來。所以中藥生產(chǎn)中藥防止污染，首先要從人抓起。

2.1 人員數(shù)量 進入生產(chǎn)區(qū)域的人員應(yīng)與房間面積相匹配。如人員數(shù)量較多，語言交流、咳嗽生產(chǎn)操作等活動會導(dǎo)致人體表面、衣服排出大量的污染物，這些污染物隨著人體動作散發(fā)在空氣中，增加了污染藥品的可能性。

2.2 非生產(chǎn)區(qū)域操作人員的進入 這些人員包括QA檢查員、設(shè)施檢修人員、外單位檢查參觀人員等，一部分這類人員對微生物知識不甚了解，不規(guī)范的穿著、維修極易給生產(chǎn)區(qū)域帶來新的污染源。所以對非生產(chǎn)區(qū)域操作人員進行有關(guān)微生物、潔凈區(qū)的培訓(xùn)很有必要。

2.3 人員資質(zhì)及培訓(xùn) 制劑生產(chǎn)區(qū)域的人員應(yīng)具有較高學(xué)歷，應(yīng)易接受內(nèi)容繁多的微生物知識，并有較強的潔凈生產(chǎn)意識。對操作人員進行有效培訓(xùn)是很有必要，這些培訓(xùn)的著重點包括洗手、手消毒、潔凈服的穿戴要求等。

2.4 人員操作 規(guī)范化的操作能大大減少人直接或近距離與藥品接觸而帶來的污染。但是在實際操作中，操作人員操作存在諸多問題，如規(guī)范操作意識不強、潔凈服不穿或穿戴不規(guī)范、用手直接接觸最終滅菌物料、大聲閑聊及野蠻操作。通常的做法是有效監(jiān)控和經(jīng)濟考核來保證規(guī)范操作的有效執(zhí)行。

3 生產(chǎn)設(shè)施

合理設(shè)計的廠房設(shè)施，營造符合GMP生產(chǎn)的潔凈環(huán)境是防范中藥口服制劑微生物污染的根本保證。

3.1 設(shè)計 中藥生產(chǎn)與化學(xué)藥相比，多一個前處理和提取，因此生產(chǎn)區(qū)域范圍較大，物料流轉(zhuǎn)的線路較長。而且有一大部分工序是普通區(qū)，人流、物流有沒有嚴格分開，所以在生產(chǎn)的過程中，物料接觸到微生物的概率很大?；谝陨弦蛩兀谏a(chǎn)廠房設(shè)計施工時，應(yīng)盡可能減少難以打掃和凈化的死角，縮短物料流轉(zhuǎn)路線的長度。

3.2 清潔消毒 中藥生產(chǎn)區(qū)域較大，各種設(shè)備管道繁多，中藥的藥汁、藥粉吸附性較強，生產(chǎn)結(jié)束后，清場工作要耐心細致，稍有疏忽，極易留下殘留，這些含大量蛋白質(zhì)、糖類的中藥殘留物極易發(fā)霉腐爛，增加了污染源。

3.3 空調(diào)、凈化系統(tǒng) 生產(chǎn)區(qū)的這個系統(tǒng)雖然是保證空氣潔凈的重要設(shè)施，但由于內(nèi)部構(gòu)造特點，某些地方尤其是送風(fēng)管道容易積聚中藥塵粉和水分，導(dǎo)致微生物大量繁殖?；仫L(fēng)口是極可能造成污染的重要設(shè)施，但又常常被忽視，清場時這些部位是不清潔或清潔不徹底。為了杜絕空調(diào)凈化系統(tǒng)這些附屬部位里的污染源，送風(fēng)管、潔凈區(qū)回風(fēng)口、空氣過濾器的定期清潔及更換工作至關(guān)重要，最好每次生產(chǎn)結(jié)束后做一下清潔。

3.4 密封 潔凈區(qū)房價一些地方的密封性常常被忽視，如墻面與地面的連接處密封效果不好，容易導(dǎo)致污水積聚，外面一般區(qū)的空氣又容易進來，這些都能加速潔凈區(qū)內(nèi)微生物的滋生，從而導(dǎo)致污染。

3.5 地漏 地漏主要是防止下水道污染，但處置不好又易成為新的重大污染源。中藥口服生產(chǎn)潔凈區(qū)要盡量少設(shè)或不設(shè)地漏。常見的地漏問題是:①液封高度不夠，下水道的臭氣返回。②衛(wèi)生做得不徹底，易殘留藥渣，液封骯臟不堪。所以地漏水封裝置要隨時補水，每日清場時要清洗地漏，地漏里的消毒劑如有漏泄或揮發(fā)時應(yīng)及時添加或定期更換，為防止微生物的抗藥性，消毒劑的品種要定期更換。

4 設(shè)備

設(shè)備直接接觸物料，是導(dǎo)致微生物超標(biāo)不容忽視的因素之一。

4.1 生產(chǎn)設(shè)備 現(xiàn)在大部分藥廠使用的是國產(chǎn)設(shè)備，普偏存在一定的設(shè)計缺陷。一些設(shè)備的料斗不平整光潔，管道中存在死角、液袋［2］，導(dǎo)致與物料直接接觸的部位存在難以清潔的物料殘留。有些設(shè)備跑、冒、滴漏現(xiàn)象較為嚴重，還有些設(shè)備物料傳輸裝置不密封，物料極易泄露到不易清潔的部位。一些設(shè)備含排風(fēng)口裝置，如噴霧制粒機，沒有防倒灌措施，在停產(chǎn)時會有外部空氣進入污染。因此應(yīng)選擇技術(shù)含量高、易清潔的設(shè)備。

4.2 干燥滅菌設(shè)備 大部分的干燥滅菌設(shè)備是仿制化學(xué)藥設(shè)備，用于中藥生產(chǎn)，存在滅菌時間偏短，不易清潔等問題。現(xiàn)在一些藥廠意識到這一點，根據(jù)自身藥品的特點，向藥機廠提供一些參數(shù)，訂制藥機，使用后，效果很好。

4.3 設(shè)備的使用、清潔 規(guī)范地操作設(shè)備，清潔工作的及時、到位，這會直接影響微生物的滋生。另外，對制藥設(shè)備的清洗應(yīng)經(jīng)行驗證，以保證設(shè)備清洗的可靠性。

5 物料

中成藥生產(chǎn)的物料主要有包裝材料、中藥材、輔料，這些物料的微生物數(shù)量直接會導(dǎo)致最終成品微生物是否超標(biāo)。

5.1 包裝材料 現(xiàn)在中藥口服制劑使用的內(nèi)包材從生產(chǎn)廠家購進后，大部分直接使用，如PVC、鋁箔、高密度聚乙烯瓶、復(fù)合膜。這些包材使用前，應(yīng)按照相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行微生物檢測，不合格的應(yīng)嚴禁使用，否則會對制劑帶來微生物污染。

5.2 藥材、藥材提取物 中藥生產(chǎn)配方時，原料有浸膏、浸膏粉、鮮藥汁、原藥粉等，這些原料配方前的處理對制劑的質(zhì)量影響十分明顯。一有疏忽，就會導(dǎo)致微生物超標(biāo)。一些制劑微生物超標(biāo)的問題往往出在原藥材粉上。如何避免原料對成品微生物污染的影響，比較好的做法是原藥粉使用前滅菌處理、浸膏及鮮藥汁密閉冷藏處理并通過驗證規(guī)定儲存期限、浸膏粉密閉儲存并在合適的儲存期限內(nèi)使用完畢。

5.3 輔料 受國家政策的限制，目前國產(chǎn)藥用輔料的生產(chǎn)還沒有強行需通過GMP認證，所以帶來了質(zhì)量的不穩(wěn)定性。所以應(yīng)制訂輔料微生物限度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，從源頭上杜絕微生物超標(biāo)。

6 工藝

6.1 生產(chǎn)工藝 中藥口服制劑生產(chǎn)工藝的各個環(huán)節(jié)都有可能給藥品污染帶來風(fēng)險，包括炮制、提取、配方、制劑、包裝等。藥材前處理是中藥生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常被忽視的環(huán)節(jié)。因為炮制是一個傳統(tǒng)性很強的工藝，不可避免地繼承一些粗獷式操作，使用一些食用級輔料如醋，這些現(xiàn)狀直接導(dǎo)致藥物輕易帶菌，及容易滋生細菌。正因為上面眾多原因，在制定生產(chǎn)工藝時，要制定詳細的生產(chǎn)操作工藝規(guī)程，要盡量縮短物料流轉(zhuǎn)的路線，降低中間產(chǎn)品的存放時間。

6.2 滅菌工藝 由于中藥來源于天然藥物，大多取自植(動)物的全體、部分制成品及生理、病理產(chǎn)物，也有的取自礦物，由于這些物質(zhì)與大自然充分接觸，一般帶有微生物。因此在制定滅菌工藝前，要認證做好驗證，通過驗證結(jié)果來制定滅菌工藝規(guī)程。

綜合上述方方面面的因素，中藥口服制劑的各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)都存在被微生物污染的風(fēng)險，只有通過持續(xù)的有針對性的培訓(xùn)，并輔之以有效的管理監(jiān)控，才能確實保證制劑的質(zhì)量。

［1］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010版(一部)，北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010，附錄79-87.

［2］李利.制藥行業(yè)潔凈管道設(shè)計.中國高新技術(shù)企業(yè)，2011(2):26.