程遠(yuǎn)大 綜述 張春芳 審校

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年有1,090萬(wàn)新發(fā)惡性腫瘤，其中肺癌占135萬(wàn)，每年因腫瘤死亡的670萬(wàn)病例中肺癌占118萬(wàn)。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%，其中早期NSCLC患者占30%，如果不接受手術(shù)、放療、化療等積極的治療方式，其自然病程的5年生存率低于10%[1]。隨著世界人口的增長(zhǎng)及老齡化的加速，高齡肺癌患者逐漸成為肺癌的主體，目前在診斷為肺癌的患者中80歲以上肺癌患者的比例在增加[2]。

高齡肺癌是指年齡≥70歲的肺癌患者。早在20世紀(jì)90年代，日本學(xué)者Fujisawa等[3]總結(jié)了年齡≥70歲和＜70歲的肺癌患者之間的術(shù)后并發(fā)癥和遠(yuǎn)期療效，認(rèn)為術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率隨著年齡增加明顯增高，且高齡組患者術(shù)后生存率明顯低于低齡組肺癌患者。高齡肺癌患者是一特殊群體，一方面年齡較大，機(jī)體的各項(xiàng)功能均較年輕人退化，另一方面多合并有基礎(chǔ)疾病，最常見(jiàn)的有慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、糖尿病等。這些都使得高齡肺癌患者的治療比相對(duì)低齡組的肺癌患者復(fù)雜的多，術(shù)前要求對(duì)這一類(lèi)患者進(jìn)行嚴(yán)密的評(píng)估和準(zhǔn)備，有些患者因?yàn)闄C(jī)能的減退而不能耐受手術(shù)。目前，有關(guān)I期高齡NSCLC的治療方式主要是手術(shù)治療、放療、化療以及綜合治療。

1 外科治療

1.1 I期NSCLC手術(shù)方式 對(duì)I期NSCLC患者應(yīng)采取肺葉切除還是亞肺葉切除（包括肺段切除和楔形切除）近十年來(lái)一直有爭(zhēng)議。20世紀(jì)90年代，Ginsberg等[4]的前瞻性研究奠定了肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃作為I期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的基礎(chǔ)。2005年Nakamura等[5]發(fā)表的meta分析認(rèn)為I期肺癌行肺葉切除和限制性肺切除術(shù)后1年、3年、5年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2008年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network, NCCN）在NSCLC治療指南中提到，對(duì)于心肺功能等身體狀況良好的I期NSCLC患者應(yīng)行肺葉切除或一側(cè)肺切除，如果患者肺功能減退可實(shí)行肺段切除或楔形切除，但能否獲得治愈存在爭(zhēng)議，淋巴結(jié)清掃應(yīng)至少包括3組N2淋巴結(jié)[6]。Chamogeorgakis等[7]研究后認(rèn)為楔形切除對(duì)I期NSCLC患者并不是一個(gè)很好的選擇，楔形切除腫瘤局部復(fù)發(fā)率高。

1.2 I期高齡NSCLC的外科治療 肺癌的外科治療原則是最大限度切除腫瘤組織和最大限度保留正常肺組織。高齡肺癌患者多伴有肺功能的減退或合并有基礎(chǔ)疾病，最大限度的切除腫瘤組織或根治性手術(shù)對(duì)高齡肺癌患者來(lái)說(shuō)不一定是最好的選擇。

Bilfinger等[8]研究認(rèn)為亞肺葉切除是生理機(jī)能減退且不能耐受肺葉切除術(shù)的I期NSCLC患者的適合選擇。2009年Kilic等[9]回顧性對(duì)比分析了78例行解剖學(xué)肺段切除和106例行肺葉切除的＞75歲I期NSCLC患者的圍手術(shù)期情況及遠(yuǎn)期療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在術(shù)后并發(fā)癥、死亡率以及遠(yuǎn)期生存率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2010年Okami等[10]把764例Ia期NSCLC患者分成年齡≥75歲和＜75歲兩組，對(duì)比分析了兩組行肺段切除和肺葉切除術(shù)后5年生存率、復(fù)發(fā)率和術(shù)后并發(fā)癥的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在＜75歲的相對(duì)低齡組中肺段切除的5年生存率明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除，然而在≥75歲的高齡組中肺段切除和肺葉切除其術(shù)后5年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組中行肺段切除術(shù)后復(fù)發(fā)率均較標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除高，術(shù)后并發(fā)癥在兩種術(shù)式中沒(méi)有明顯的差異。結(jié)論認(rèn)為，對(duì)Ia期高齡肺癌患者來(lái)說(shuō)，肺段切除被認(rèn)為是一個(gè)合適的選擇，其遠(yuǎn)期療效與肺葉切除相比無(wú)明顯差異。以上研究結(jié)果均未顯示I期高齡NSCLC患者肺段切除術(shù)后并發(fā)癥及生存率方面劣于肺葉切除術(shù)。但由于上述研究均是回顧性分析，且肺癌TNM分期是以前的分期標(biāo)準(zhǔn)，2009年第七版肺癌TNM分期在很多方面做了相應(yīng)的調(diào)整，I期NSCLC腫瘤大小受到了限制（＜5 cm），而腫瘤大小又是預(yù)后因素，上述研究結(jié)論尚需大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于I期NSCLC肺葉切除和肺段切除的比較以及I期高齡NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的探討，目前國(guó)際上美國(guó)和日本均在進(jìn)行前瞻性多中心的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究，尚未有結(jié)果報(bào)道。

肺癌患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃很重要。目前對(duì)I期高齡NSCLC患者術(shù)式的選擇及縱隔淋巴結(jié)清掃范圍尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上最常用的是系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃和淋巴結(jié)采樣兩種方式。潘等[11]對(duì)臨床Ia期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍進(jìn)行了研究并提出了區(qū)域選擇性淋巴結(jié)清掃的假設(shè)，認(rèn)為臨床Ia期NSCLC患者可行區(qū)域選擇性淋巴結(jié)清掃，即上葉腫瘤在無(wú)肺門(mén)或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)可只清掃上縱隔淋巴結(jié)而無(wú)須清掃下縱隔淋巴結(jié)，中下葉腫瘤無(wú)論有無(wú)肺門(mén)或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均需要行上、下縱隔淋巴結(jié)清掃。Okada等[12]研究認(rèn)為臨床Ia期NSCLC患者區(qū)域選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃可以取得與系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃相同的根治效果，而且前者的創(chuàng)傷更小。

自20世紀(jì)90年代電視胸腔鏡應(yīng)用以來(lái)，胸腔鏡在肺癌手術(shù)中彰顯了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。20世紀(jì)末Kaga等[13]研究認(rèn)為胸腔鏡手術(shù)是安全可靠的，并提出對(duì)高齡肺癌患者應(yīng)考慮使用胸腔鏡手術(shù)。胸腔鏡手術(shù)對(duì)患者最大的好處在于手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快。高齡肺癌患者常伴有機(jī)體功能減退，開(kāi)胸手術(shù)的應(yīng)激和創(chuàng)傷使得高齡患者術(shù)后恢復(fù)較慢。胸腔鏡的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)也正好適合高齡肺癌患者這一特殊群體。Mikami等[14]研究認(rèn)為胸腔鏡手術(shù)可以改善高齡肺癌患者心臟的右室功能，提高右室射血分?jǐn)?shù)。目前胸腔鏡下肺癌根治多用于治療臨床I期和IIa期的肺癌。Ohtsuka等[15]研究認(rèn)為臨床I期NSCLC患者胸腔鏡下肺葉切除預(yù)后良好且圍手術(shù)期死亡率低（臨床分期為I期和病理分期為I期的NSCLC患者3年無(wú)病生存率分別為79%和89%，圍手術(shù)期死亡率不到1%）。Oda等[16]的研究支持對(duì)Ia期NSCLC可以行胸腔鏡下限制性肺切除術(shù)，術(shù)后病死率低，預(yù)后良好。Yamashita等[17]回顧性分析了早期NSCLC患者在完全胸腔鏡下肺段切除和肺葉切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)情況以及總體生存率情況，發(fā)現(xiàn)兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由以上研究可以看出，胸腔鏡手術(shù)是I期高齡NSCLC患者的合適選擇，尤其是對(duì)Ia期的高齡肺癌患者，胸腔鏡不僅減少創(chuàng)傷，還可以行限制性肺切除保留更多的肺組織，從而提高患者術(shù)后肺功能。

綜上，對(duì)于可切除的I期高齡NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式目前仍有爭(zhēng)議，現(xiàn)在仍以肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)采樣作為I期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，而亞肺葉切除適用于部分特殊群體。胸腔鏡現(xiàn)已廣泛應(yīng)用，其療效已得到認(rèn)可。隨著影像技術(shù)的發(fā)展及外科水平的提高，越來(lái)越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡下亞肺葉切除+區(qū)域選擇性淋巴結(jié)清掃可能是未來(lái)I期高齡NSCLC患者最佳的術(shù)式選擇。

1.3 手術(shù)并發(fā)癥 20世紀(jì)90年代，Duque等[18]的前瞻性研究結(jié)果顯示肺癌術(shù)后早期手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為27.3%，其中25.1%為心肺并發(fā)癥，引起死亡最常見(jiàn)的并發(fā)癥為呼吸衰竭，認(rèn)為肺癌術(shù)后并發(fā)癥主要發(fā)生于術(shù)前合并有周?chē)芗膊『鸵葝u素依賴(lài)性的糖尿病患者。

高齡肺癌患者因其機(jī)能的減退多合并有基礎(chǔ)疾病，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也相對(duì)較高。高齡肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥主要是心肺并發(fā)癥，最常見(jiàn)的有心律失常、肺不張、肺部感染等。對(duì)于I期高齡NSCLC患者來(lái)說(shuō)，術(shù)后并發(fā)癥情況直接影響患者預(yù)后。Groth等[19]研究發(fā)現(xiàn)I期NSCLC患者行肺葉切除后，隨著年齡的增加心血管事件的死亡率相對(duì)于肺癌本身的死亡率在增加，尤其是≥70歲的高齡肺癌患者。

對(duì)于高齡肺癌患者來(lái)說(shuō)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生需要術(shù)前嚴(yán)密的評(píng)估、心肺功能儲(chǔ)備及原發(fā)基礎(chǔ)病的處理，術(shù)中盡可能保留正常肺組織，減少創(chuàng)傷，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理。

2 放射療法

隨著放療技術(shù)的發(fā)展和更新，對(duì)I期NSCLC患者來(lái)說(shuō)SBRT可以取得和手術(shù)治療相當(dāng)?shù)倪h(yuǎn)期療效。Crabtree等[24]對(duì)I期NSCLC患者行外科治療和SBRT治療的預(yù)后進(jìn)行了研究，認(rèn)為采用兩種治療方式的I期肺癌患者，其腫瘤局部復(fù)發(fā)率和生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Palma等[25]對(duì)三個(gè)不同時(shí)期應(yīng)用SBRT的≥75歲I期NSCLC患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受SBRT的患者比例在增加，其中位生存率從16個(gè)月增加到了21個(gè)月，SBRT治療后的總體生存率和手術(shù)治療相比無(wú)明顯差異。腫瘤實(shí)時(shí)跟蹤SBRT的應(yīng)用使得早期高齡NSCLC患者在1年-2年內(nèi)腫瘤局部控制率高達(dá)96%，且副作用很小，患者治療后生活質(zhì)量高[26]。

綜上，對(duì)I期高齡NSCLC中無(wú)法行手術(shù)治療或不愿接受外科治療的I期的高齡NSCLC患者來(lái)說(shuō)，腫瘤實(shí)時(shí)跟蹤立體定向放射治療及CyberKnife立體定向放射治療是一個(gè)理想的選擇。

3 化學(xué)療法

對(duì)于I期高齡NSCLC外科手術(shù)是首選的治療方式，但部分患者因?yàn)樾姆喂δ茌^差或合并有基礎(chǔ)疾病不宜手術(shù)，根治性放射治療可能是這部分患者最佳的選擇。隨著立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）等技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，I期NSCLC患者行根治性放射治療后5年生存率也在提高。

SBRT是一種高度個(gè)體化的放療技術(shù)，它聯(lián)合多種先進(jìn)的放療技術(shù)在影像指導(dǎo)下給予腫瘤高劑量精確照射，其實(shí)質(zhì)是低分次、單次大劑量照射。由于SBRT有專(zhuān)門(mén)的治療計(jì)劃系統(tǒng)，放射劑量集中在腫瘤靶區(qū)，腫瘤邊緣的放射劑量有陡峭的梯度變化，因此，相對(duì)于常規(guī)的外照射法，SBRT治療減少了對(duì)正常肺組織的損傷。

目前，SBRT被認(rèn)為是不能手術(shù)的I期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其療效及安全性已有相關(guān)報(bào)道。Timmerman等[20]研究發(fā)現(xiàn)早期不能手術(shù)的高危肺癌患者行SBRT治療后3年生存率達(dá)55.8%。Turzer等[21]研究認(rèn)為SBRT對(duì)伴有低體力狀態(tài)和合并癥的早期高齡NSCLC患者是安全的。

射波刀（CyberKnife）立體定向放射治療是立體定向放射治療技術(shù)的延伸，與傳統(tǒng)的SBRT相比有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，它能在較短時(shí)間內(nèi)采集患者實(shí)時(shí)的靶區(qū)影像，自動(dòng)調(diào)整直線(xiàn)加速器的位置，校正誤差并跟蹤治療[22]。Ahn等[23]認(rèn)為射波刀定向立體放射治療是一個(gè)非常安全且能夠達(dá)到很高局部控制率的治療手段，可以作為早期NSCLC治療的適合選擇。

手術(shù)治療NSCLC有一定的復(fù)發(fā)率，輔助化療在術(shù)后顯得尤為重要。輔助化療可提高術(shù)后5年生存率的優(yōu)勢(shì)使其被II期和IIIa期的肺癌患者廣泛接受，但對(duì)I期肺癌患者來(lái)說(shuō)輔助化療的療效尚存在爭(zhēng)議[27]。2010年NCCN肺癌治療指南中，對(duì)I期NSCLC不推薦使用化療。對(duì)于Ia期患者術(shù)后切緣陽(yáng)性者化療作為輔助治療（2B類(lèi)），對(duì)于Ib期NSCLC患者化療僅用于高?；颊撸?B類(lèi)）[6]。因化療成本高且副作用相對(duì)較大，化療僅作為部分I期高齡NSCLC患者的輔助治療。

4 綜合治療

臨床中由于各種因素，手術(shù)、放療、化療的不同組合方式的綜合治療較單純的治療更常見(jiàn)。手術(shù)+化療或放療+化療組合是最常見(jiàn)的治療模式。

目前，對(duì)Ia期患者來(lái)說(shuō)不主張術(shù)后化療，而Ib期患者術(shù)后是否行化療尚存在爭(zhēng)議[28]。Felip等[29]對(duì)比研究了術(shù)前化療+手術(shù)、手術(shù)+輔助性化療與單獨(dú)手術(shù)治療對(duì)早期NSCLC患者無(wú)病生存率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2011年Yamashita等[30]研究認(rèn)為Ki-67（反應(yīng)腫瘤增殖的一種標(biāo)記物）標(biāo)記指數(shù)是I期NSCLC患者胸腔鏡下肺段切除術(shù)后無(wú)病生存率的預(yù)后指標(biāo)，對(duì)術(shù)后Ki-67陽(yáng)性者應(yīng)予以輔助化療。

部分因肺功能差而不能耐受肺葉切除的I期高齡患者，在行限制性肺切除術(shù)后輔以放療的研究臨床上也有報(bào)道。2010年Blasberg等[31]報(bào)道了機(jī)器人125I粒子植入放射療法用于不能行肺葉切除的高危I期NSCLC患者，在行亞肺葉切除術(shù)后應(yīng)用機(jī)器人125I粒子植入放射療法可減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。

5 總結(jié)及展望

對(duì)肺癌應(yīng)實(shí)行三級(jí)預(yù)防，減少其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高肺癌患者術(shù)后生存率及生活質(zhì)量。對(duì)于I期高齡NSCLC患者的治療，需綜合分析患者的病情（包括腫瘤分期、定性、定位等）和患者自身情況（包括患者自身的基礎(chǔ)病、機(jī)體功能等），以便于制定適合患者的個(gè)體化綜合治療方案。

目前，手術(shù)治療仍是I期高齡NSCLC患者的首選治療。對(duì)高齡肺癌患者來(lái)說(shuō)最大限度的保留正常肺組織尤為重要，限制性的肺切除及胸腔鏡微創(chuàng)治療是今后外科治療的發(fā)展方向，它可以減少手術(shù)創(chuàng)傷面積和術(shù)后并發(fā)癥，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展和成熟，SBRT是機(jī)體功能較差且不能耐受手術(shù)的I期高齡NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，認(rèn)識(shí)和接受其治療的患者比例在增加。分子生物學(xué)水平在飛速的發(fā)展，藥物分子靶向治療也取得了很大的進(jìn)步。受化療副作用及療效的限制，對(duì)于I期高齡NSCLC患者化療僅作為輔助治療用于臨床。總之，I期高齡NSCLC是肺癌中的特殊群體，對(duì)這部分患者應(yīng)采用個(gè)體化的綜合治療。