劉 元

(定西市中醫(yī)院,甘肅定西 743000)

中藥注射劑是中醫(yī)藥發(fā)展的必然產(chǎn)物,1940年,野戰(zhàn)衛(wèi)生部衛(wèi)生材料廠成功研制并生產(chǎn)柴胡注射液,這標志著中藥注射劑的誕生。至今,包括2005年出版的《中國藥典》中收載的止喘靈注射液、雙黃連注射液、燈盞細辛注射液和清開靈注射液4種中藥注射劑在內(nèi),國家法定標準收載和主管部門批準生產(chǎn)的中藥注射劑達 109種[1]。中藥注射劑不經(jīng)胃腸道吸收,故不受消化系統(tǒng)及食道的影響,其劑量準確,藥效明顯,不但適用于不宜口服給藥的人群,也可替代不宜口服的藥物。因此,中藥注射劑在發(fā)展中醫(yī)、解決中醫(yī)急癥治療等方面具有明顯的優(yōu)勢,是臨床必不可少的一種劑型。近年來,隨著中藥注射劑在臨床的廣泛使用,不良反應(yīng)病例報道逐漸增多,安全性問題越來越突出,給用藥者的健康和生命帶來了嚴重的威脅,在社會上造成了極大的反響。針對中藥注射劑出現(xiàn)的問題和對中藥注射劑的疑慮,中醫(yī)藥領(lǐng)域的專家紛紛著文予以評述[1-3],分析出現(xiàn)問題的根原,尋求對策,展望未來,成為近年的熱點話題。

本文著重分析中藥注射劑臨床使用現(xiàn)狀,旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者充分認識執(zhí)行《中藥注射劑臨床使用基本原則》(以下簡稱《原則》)的必要性,提高在臨床工作中執(zhí)行《原則》的自覺性,為臨床安全使用中藥注射劑提供參考。

1 中藥注射劑臨床使用現(xiàn)狀

1.1 未完全遵循中醫(yī)理論使用中藥注射劑

中藥注射劑是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下研制的,它的使用也應(yīng)依據(jù)中醫(yī)辨證論治的理論,如魚腥草性涼,能清熱解毒、消癰排膿,適用于治療痰熱咳喘、癰腫瘡毒等癥,但不適用于寒性疾病;清開靈注射液雖為治療熱病的有效方劑,但只適用于溫邪入里所致的高熱煩躁和小兒痰熱驚厥等癥,而惡寒、發(fā)熱患者不宜使用。目前,臨床使用的中藥注射劑絕大多數(shù)在非中醫(yī)科使用,西醫(yī)師由于專業(yè)限制,對中醫(yī)癥候的理解、中藥的適用指征和停藥指征的掌握上存在一定的局限性,難以做到完全按照中醫(yī)理論處方,造成病重藥輕或病輕藥重的情況,這是目前中藥注射劑導(dǎo)致無效或引發(fā)藥品不良反應(yīng)的一個重要原因[4]。朱立勤等[5]采用適應(yīng)癥因素對中藥注射劑使用進行干預(yù),結(jié)果顯示,干預(yù)組對癥用藥合理例數(shù)為380,占總數(shù)的98.96%,對照組用藥合理例數(shù)為249,占總數(shù)的 92.57%,干預(yù)組高于對照組(P＜0.01);干預(yù)組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率(0.26%)顯著低于對照組(3.35%)(P＜0.01),表明適應(yīng)癥因素干預(yù)措施有效,且干預(yù)后可以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。由此可見,遵循中醫(yī)理論,辨證用藥、嚴格掌握適應(yīng)癥是合理使用中藥注射劑的重要原則之一。

1.2 合并用藥過多

對雙黃連注射劑臨床使用的一項調(diào)查表明,在使用雙黃連注射劑的4 382份病歷中,無合并用藥的僅占1.03%,合并用抗菌藥物占82.79%,超過25%的患者合并使用了解熱鎮(zhèn)痛藥。58%的患者合并用藥數(shù)少于 6種,9%的患者合并用藥數(shù)在 11～19種之間,有 1%的患者合并用藥數(shù)超過了20種[4]。張惠霞等[6]對 2004—2005年河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集的中藥注射劑不良反應(yīng)病例報告中進行了統(tǒng)計和分析,結(jié)果顯示,2種以上藥品聯(lián)用發(fā)生不良反應(yīng)的有 1 762例,占 51.61%,其中1例為 5種中藥注射劑聯(lián)合使用。王屏等[7]研究聯(lián)合用藥干預(yù)對中藥注射劑安全性的影響。干預(yù)組聯(lián)合用藥≤5種的 346例,占總數(shù)的90.81%,非干預(yù)組聯(lián)合用藥≤5種的105例,占總數(shù)的 39.03%。結(jié)果顯示,干預(yù)組臨床療效(98.16%)顯著高于非干預(yù)組(89.22%)(P＜0.01),而干預(yù)組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率(0.262%)顯著低于非干預(yù)組(3.346%) (P＜0.01),表明有效可行的聯(lián)合用藥干預(yù)措施可降低中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率?？梢?在使用中藥注射劑時應(yīng)謹慎聯(lián)合用藥,若需聯(lián)合使用其他藥品,應(yīng)謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。

1.3 超劑量使用比例較高

吳嘩等[4]調(diào)查發(fā)現(xiàn),在使用雙黃連注射劑的4 382份病歷中,使用雙黃連靜脈滴注的成人劑量為60mg/kg,每日1次,按人均體質(zhì)量60 kg計算,超過日使用量3.6 g的患者有278例(占使用雙黃連注射液 3 856人中的 7.21%)。張惠霞等[6]對3 414例發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)的患者分析發(fā)現(xiàn),超劑量用藥者為730例,占總數(shù)的 21.38%,其中兒童為268例,占兒童患者總數(shù)的 39.76%。曾聰彥等[8]統(tǒng)計報道的 41例黃芪注射液所致不良反應(yīng)中,有19例臨床一次使用量超出說明書規(guī)定的最高劑量,占總病例數(shù)近 50%,提示超劑量用藥可增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率,臨床應(yīng)按照藥品說明書推薦劑量用藥。

1.4 滴速過快現(xiàn)象普遍

中藥比西藥安全的觀點在醫(yī)護人員中普遍存在,有些臨床醫(yī)護人員總以為中藥注射劑比較溫和,安全系數(shù)高,很少有人認真關(guān)注其滴速的快慢,甚至時常隨意加大其滴速。滴速過快可使瞬間進入靜脈的藥物過多,從而引起一系列不良反應(yīng),因此,在中藥靜脈滴注過程中要控制好滴速,密切觀察患者的反應(yīng)。有的中藥注射劑說明書中就明確規(guī)定要緩慢滴注,如痰熱清注射液說明書中規(guī)定,控制滴數(shù)在每分鐘 60滴內(nèi);艾迪注射液規(guī)定給藥速度應(yīng)控制在每分鐘 50滴內(nèi)。

1.5 擅自改變注射劑的輸注方式

由于不同的輸注方式對中藥注射劑的質(zhì)量要求不同,因此不能隨意變更注射途徑,如由于臨床醫(yī)師疏忽,誤將肌肉注射的柴胡注射劑用于靜脈注射,從而造成不良后果;有些則是人為因素導(dǎo)致,如有的廠家在未經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局審批的情況下隨意在宣傳彩頁中增加注射途徑,誤導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員,最后產(chǎn)生不良反應(yīng),引發(fā)索賠事件發(fā)生。

1.6 配藥操作不規(guī)范

受醫(yī)院硬件設(shè)施條件的限制及部分臨床醫(yī)務(wù)人員素質(zhì)不高的影響,一些醫(yī)務(wù)人員特別是基層醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員常在非潔凈條件下進行中藥注射劑的配藥,增加了輸液配置過程中的二次污染,導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。另外,配藥操作時,如患者需要連續(xù)輸入多組藥液,有些醫(yī)務(wù)人員常忽視在輸液的組與組間應(yīng)使用中性液體間隔后續(xù)滴,導(dǎo)致多組液體混合產(chǎn)生反應(yīng),影響療效,甚至發(fā)生不良反應(yīng)。為確保注射劑的穩(wěn)定性,保證用藥的安全性,避免不良反應(yīng)的發(fā)生,在臨床使用中應(yīng)規(guī)范中藥注射劑的配藥操作。首先,配藥操作應(yīng)盡量在潔凈條件下進行,有條件的醫(yī)院可建立靜脈藥物配置中心,減少輸液配置過程中的二次污染;其次,配藥操作時,如患者需要連續(xù)輸入多組液體,輸液組與組間應(yīng)使用中性液體間隔續(xù)滴,確保注射劑的穩(wěn)定性,進而保證用藥安全,避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.7 老人和兒童易發(fā)生不良反應(yīng)

王越等[9]對江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004—2006年上半年由中藥注射劑引起的不良反應(yīng) 2 853例進行分析,發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生最多的是老齡組(＞60歲),占 25.06%;其次是幼齡組(＜10歲),占 18.75%。張惠霞等[6]對 3 414例發(fā)生不良反應(yīng)的患者分析發(fā)現(xiàn),10歲以下兒童的發(fā)生幾率最大,占19.74%,其次是老齡組(＞60歲),占18.10%。提示中藥注射劑不良反應(yīng)在老人和兒童中的發(fā)生幾率較高,應(yīng)慎重中藥注射劑的劑量。

1.8 出現(xiàn)不良反應(yīng)時間較早

李愛玲等[10]對穿唬寧注射劑導(dǎo)致的 116例不良反應(yīng)進行分析,發(fā)現(xiàn)過敏性休克、類過敏性休克樣反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)多發(fā)生于首次靜脈滴注 60min內(nèi)。陳永輝[11]報道,清開靈注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間在輸液開始l h內(nèi)的占53.7%,過敏性休克、喉頭水腫和驚厥等嚴重的不良反應(yīng)都出現(xiàn)在滴注開始的 30 m in內(nèi)。張惠霞等[6]報道, 1 688例患者在用藥后 60 min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng),占有不良反應(yīng)發(fā)生時間紀錄總例數(shù)的 72.76%。同時,魚腥草注射液不良反應(yīng)患者 309例,有不良反應(yīng)發(fā)生時間紀錄的163例,用藥30 min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)有131例,占 80.36%。出現(xiàn)不良反應(yīng)最快為首次用藥不足 30 s,其中 4例均為魚腥草注射液。由此可見,患者在使用中藥注射劑時,尤其是第一次使用的患者,醫(yī)護人員應(yīng)高度警惕,加強用藥監(jiān)護。在用藥過程中,應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng),特別是開始用藥的前60min,如發(fā)現(xiàn)異常,應(yīng)立即停藥,并采取積極救治措施,以減少對患者的傷害。

1.9 中藥注射劑易發(fā)生不良反應(yīng)

王奇等[12]系統(tǒng)評價了《國家基本藥物目錄》(2002版)中藥注射劑類藥品及相關(guān)同品種不同劑型的臨床研究文獻,發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)報告 4 156例,其中注射劑 4 146例,占99.76%;同品種其他劑型出現(xiàn)10例,占 0.24%,如雙黃連注射液(包括注射液和注射用無菌粉末)共報道1 179例,而雙黃連口服劑型僅報道 7例。由此可見,不良反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在注射液品種,而相關(guān)的其他劑型(如口服液、顆粒劑、膠囊劑、片劑等)則大多未出現(xiàn)或很少出現(xiàn),提示中藥不良反應(yīng)主要發(fā)生在中藥注射劑中。張惠霞等[6]對 3 414例中藥注射劑不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn),靜脈滴注 3 353例,占總數(shù)的 98.21%;肌肉注射51例、局部注射 4例、霧化吸入 2例、靜脈推注 4例,僅占總數(shù)的 1.79%,提示中藥注射劑不良反應(yīng)多發(fā)在靜脈滴注。

1.10 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)以過敏反應(yīng)為主

張惠霞等[6]對 3 414例中藥注射劑不良反應(yīng)的分析發(fā)現(xiàn),不良反應(yīng)以皮膚損害最為多見,臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、各種過敏性皮疹等;其次為全身性損害,臨床表現(xiàn)為高熱、呼吸困難等。過敏反應(yīng)嚴重的可引起過敏性休克,甚至危及生命。王越等[9]對2 853例中藥注射劑不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn),中藥注射劑較多地引起全身性損害,如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏樣反應(yīng)與過敏性休克等,其中引起過敏性反應(yīng)的報告例數(shù)高達 662例。因此,臨床使用中藥注射劑時務(wù)必詳細詢問患者的既往不良反應(yīng)史和家族過敏史,對過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。

1.11 不良反應(yīng)報告數(shù)量居前的藥品

在不同文獻報道[6,9,12]中,不良反應(yīng)報告數(shù)量居前 10位的品種排位可能不完全相同,但多包括了魚腥草注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、參麥注射液、清開靈注射液等,這些品種都屬于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報》中被通報的中藥注射劑品種,提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者在使用以上中藥注射劑時應(yīng)特別慎重,同時要加強監(jiān)護。

2 討 論

2.1 《原則》對規(guī)范中藥注射劑臨床應(yīng)用的重要性

中藥注射劑是在中藥制劑基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)發(fā)展起來的新劑型,在醫(yī)療實踐中發(fā)揮了重要作用,具有重要的學(xué)術(shù)意義和實用意義。面對日益突出的不良反應(yīng)問題,國家食品藥品監(jiān)督管理局2009年 1月 13日已制訂《中藥注射劑安全性再評價工作方案》,著手從中藥注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查、全面排查分析評價、評價性抽驗、不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價和再注冊等方面,進一步規(guī)范中藥注射劑的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營秩序,清除中藥注射劑安全隱患,確保公眾用藥安全。中藥注射劑臨床合理應(yīng)用是保障注射劑安全性的重要環(huán)節(jié),亟待規(guī)范,因此《原則》的發(fā)布十分必要,其內(nèi)容是針對目前中藥注射劑臨床使用中的問題而制定,具有很強的針對性。

2.2 臨床中藥注射劑的合理應(yīng)用

中藥注射劑臨床使用過程中,醫(yī)師負責對疾病的診斷、處方;護理人員負責藥品配制、注射、觀察用藥反應(yīng);藥學(xué)人員負責被采購藥品的質(zhì)量、準確調(diào)劑、臨床使用指導(dǎo)。以上任何一環(huán)節(jié)的疏忽都可能增加中藥注射劑臨床使用的安全性風險。因此,醫(yī)療單位應(yīng)加強對醫(yī)護人員合理使用中藥注射劑的宣傳教育,提高醫(yī)護人員的防范意識,按照《原則》要求使用,加強采購、驗收、儲存、調(diào)劑管理,確保藥品質(zhì)量,加強臨床藥學(xué)工作,及時發(fā)現(xiàn)問題,解決問題。

2.3 《原則》是中藥注射劑市場健康發(fā)展的需要

有數(shù)據(jù)[13]顯示,注射劑是目前醫(yī)院臨床運用中藥的主導(dǎo)劑型,醫(yī)院用藥品種的前 20位中,有 16種為注射劑,且前 5位均為注射劑。近年來,我國每年使用中藥注射劑的患者近 3億人次,中藥注射劑已經(jīng)基本覆蓋了全國各級醫(yī)院,面對如此龐大的使用人群,其用藥安全性直接關(guān)系到中藥注射劑市場的健康發(fā)展。2006年國家食品藥品監(jiān)督管理局禁用魚腥草注射液等 7個注射劑品種,對其市場的影響就是一個明顯的例子。因此,規(guī)范中藥注射劑的臨床使用是其健康發(fā)展的重要保障。

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