羅先雋

(湖北威士生物藥業(yè)有限公司，湖北 黃石 435002)

論藥品GMP實施中記錄功能的定位及其符合性表達

羅先雋

(湖北威士生物藥業(yè)有限公司，湖北 黃石 435002)

目的 完善與強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)實施中記錄功能，規(guī)范其管理。方法 從功能定位及其符合性表達入手，進行全方位的探討。結(jié)果與結(jié)論 針對記錄使用中的真實性控制、執(zhí)行中的適用性和可行性等問題，提出了解決方案。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范;記錄功能;定位;表達

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)實施記錄(record)，系指闡明所取得的結(jié)果或提供所完成的活動的書面證據(jù)性文件，具有事實依據(jù)、回顧尋蹤、分析研判、趨勢解讀等功能(作用)，能客觀地體現(xiàn)企業(yè)執(zhí)行GMP的符合度和忠誠度。因此，做好記錄的內(nèi)容設(shè)計和功能強化，使之與GMP宗旨相融合，既能體現(xiàn)出GMP的原則性要求，又能結(jié)合實際靈活準(zhǔn)確表達，從而達到指導(dǎo)操作、規(guī)范運行、防范人為偏差的目的。筆者擬就藥品GMP實施中記錄功能的定位及其符合性表達作一探討，僅供參考。

1 記錄的功能定位

1.1 基本要求

記錄應(yīng)符合法規(guī)要求，內(nèi)容完整準(zhǔn)確，方便及時填寫，通俗易懂，簡捷實用，彼此協(xié)調(diào)，真實可信，具可溯源性，責(zé)任明了[1]。

1.2 記錄的功能

符合性:記錄必須能準(zhǔn)確應(yīng)答規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)、工藝等所規(guī)定的內(nèi)容并保持高度的一致，不可偏廢。GMP的許多具體條款對記錄有明確的定性指征和剛性描述，這種趨勢在新版GMP(2010年修訂)中尤為突出。

指導(dǎo)性:記錄不僅作為實時記載工具，而且可搭載規(guī)章或標(biāo)準(zhǔn)等文件核心內(nèi)容，在記錄使用的同時傳遞相關(guān)的信息，為操作(執(zhí)行)人員提供行為引導(dǎo)，以期對執(zhí)行者產(chǎn)生積極的引導(dǎo)和消極的規(guī)范，使其成為管理與執(zhí)行者溝通的媒介、互動的信使。

指令性:記錄一方面必須滿足于GMP規(guī)定的功能要求;另一方面，記錄作為某一文件附件形式出現(xiàn)時，必須與其規(guī)定接軌和配套。

完整性:要求記錄不僅在各要素項上進行全面的表達，而且能讓他人能根據(jù)原始記錄所載明的步驟毫無疑問地將其程序重復(fù)再現(xiàn)。這就要求原始記錄須把每一關(guān)鍵步驟或細節(jié)完整無缺地記載下來[2]。

及時性:GMP要求對所做的一切均要有相應(yīng)記錄作憑證。對于原始記錄的填寫，務(wù)求及時準(zhǔn)確，與操作同步完成。

準(zhǔn)確性:記錄內(nèi)容設(shè)定應(yīng)切中主題，準(zhǔn)確表達文件核心信息，語言應(yīng)精練，切忌模棱兩可、不可置否。

真實性:記錄的可信度不僅反映出企業(yè)執(zhí)行GMP的力度與質(zhì)量，而且其真實性內(nèi)涵事關(guān)企業(yè)誠信。GMP檢查判定原則規(guī)定，在檢查過程中，企業(yè)提供虛假材料的按嚴(yán)重缺陷處理。因此，確保記錄真實可信，不僅是企業(yè)職業(yè)道德操守和社會責(zé)任感的真實體現(xiàn)，而且是企業(yè)管理、體系運行操控能力的反映。

兼容性:將不同效用的記錄融合，使其功能多樣化。如批生產(chǎn)記錄與工藝查證等記錄并用，作業(yè)指導(dǎo)書(手冊)類文件與程序操作記錄并聯(lián)，以及標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中的參數(shù)或其控制限度、檢查(評價)方法等與記錄并存。

可追溯性:記錄應(yīng)將物料使用質(zhì)量狀況及其量值傳遞與流向、工藝參數(shù)執(zhí)行情況、公用介質(zhì)與環(huán)境監(jiān)測、設(shè)施設(shè)備使用與維護狀態(tài)、產(chǎn)品質(zhì)量形成過程等完整再現(xiàn)與全面表達。對物流的管理、系統(tǒng)的運行、質(zhì)量的控制、環(huán)境(介質(zhì))的監(jiān)測、設(shè)備的使用、工藝的執(zhí)行、衛(wèi)生的保證等能彼此印證，能還原歷史原貌，客觀反映管理效能，澄清是非，區(qū)分責(zé)任。

保密性:對涉及核心技術(shù)、內(nèi)化管理特色或商業(yè)秘密等記錄，應(yīng)按受控文件分級管理。

協(xié)調(diào)性:記錄的標(biāo)題、編號、格式等版式設(shè)計，應(yīng)體現(xiàn)出系統(tǒng)風(fēng)格和既定規(guī)則，形成鮮明的企業(yè)特征，讓使用者一目了然。

2 記錄的編制原則

應(yīng)按部門職能和規(guī)定程序編制:1)記錄編制與制訂程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書同步進行，使文件具有可操作性。2)對具有追溯性要求的記錄，表式設(shè)計應(yīng)有時間、地點、填表人、過程活動及其結(jié)果等內(nèi)容。3)記錄應(yīng)確保可檢索性，可通過規(guī)范標(biāo)識、編目、歸檔、貯存和管理來保證[3]。4)體現(xiàn)劑型或個體特點[4]。記錄應(yīng)根據(jù)工藝規(guī)程、操作要點和控制指標(biāo)及監(jiān)測頻次等內(nèi)容設(shè)計。5)具有質(zhì)量可追溯性。6)項下設(shè)置應(yīng)符合語言精練、通俗易懂、方便填寫、書寫快速高效的基本要求。7)記錄的設(shè)計應(yīng)避免抄錄差錯，盡可能采取單一設(shè)問、項下選擇、結(jié)果確認(rèn)，將內(nèi)容完整、準(zhǔn)確地呈現(xiàn)在執(zhí)行者面前，并將與之對應(yīng)的執(zhí)行結(jié)果或情形展示設(shè)置為單項選擇或判斷。以“是與否(Y or N)”“符合或不符合”等明確決斷，準(zhǔn)確表達操作人意愿。對需以陳述方式報告的項下，宜以封閉式設(shè)問形式進行，避免開放式命題產(chǎn)生的偏差，致記錄效用貶值。將可預(yù)見的情形或結(jié)果事先設(shè)定，由操作(填寫)人員據(jù)實選擇，同時預(yù)留“偏差/其他”項。

3 記錄的內(nèi)容[5]

3.1 批生產(chǎn)記錄

批生產(chǎn)記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)及質(zhì)量控制等文件相關(guān)內(nèi)容制訂。記錄應(yīng)逐頁標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和生產(chǎn)批號，依工藝指令、控制標(biāo)準(zhǔn)(方法)及實施結(jié)果設(shè)置。

指令:系指工藝規(guī)程及其SOP中須遵照執(zhí)行的命令。包括1)工藝規(guī)程和SOP及其文件的編號;2)生產(chǎn)周期預(yù)期;3)各項衛(wèi)生管理及清場;4)生產(chǎn)中全部操作步驟(方法和要點、作業(yè)順序、重點操作的復(fù)核與復(fù)查);5)關(guān)鍵設(shè)備的使用(清洗、組裝、檢查、校驗);6)按處方投入的物料(名稱、代碼、數(shù)量);7)中間產(chǎn)品(數(shù)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制);8)工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生;9)收得率(包括控制崗位/步驟、計算公式、控制限度等)和物料衡算(包括控制崗位/步驟、計算公式、平衡標(biāo)準(zhǔn)等)等。

內(nèi)容:系指針對指令的應(yīng)答及其結(jié)果。包括1)產(chǎn)品的一般情況(如品名、代碼、規(guī)格、劑型、批號、生產(chǎn)日期、有效期等);2)產(chǎn)前(后)檢查情況;3)所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動;4)工藝參數(shù)及控制范圍;5)所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號;6)生產(chǎn)步驟操作人員的簽名(關(guān)鍵操作，如稱量等應(yīng)經(jīng)復(fù)核并簽名);7)生產(chǎn)以及中間工序開始與結(jié)束的時間;8)每一原輔料的批號和(或)檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量(包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量);9)中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名;10)不合格品及其處理;11)檢測結(jié)果及結(jié)論和簽字(含工藝用水、原料、中間體及成品等);12)藥品容器和封閉系統(tǒng)的詳細描述;13)每一生產(chǎn)工序的負責(zé)人簽名;14)不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料衡算(計算及結(jié)果判定)、收得率(理論與實際收率，計算及結(jié)果判定)。15)特殊問題的記錄(包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn));16)異常情況(處理和報告);17)附件(如批生產(chǎn)和指令、限額領(lǐng)核料單、產(chǎn)前檢查合格證、清場合格證、加蓋批號的標(biāo)簽、檢驗報告、放行單、檢〈監(jiān)〉測記錄、入庫單等);18)清場情況等。

3.2 批包裝記錄

批包裝記錄應(yīng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制訂。每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)有批包裝記錄以追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。記錄應(yīng)包含有關(guān)包裝技術(shù)層面的指令和包裝執(zhí)行情況記錄兩方面內(nèi)容。

指令:系指包裝操作SOP的規(guī)定與要求。包括1)包裝開始前應(yīng)進行檢查并確認(rèn)設(shè)備和工作場所無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料;2)設(shè)備應(yīng)處于已清潔及待用狀態(tài);3)領(lǐng)用的包裝材料正確無誤等事項;4)中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢測結(jié)果;5)防止混藥與交叉污染的防范措施或警示;6)每一待包裝藥品容器上均應(yīng)有標(biāo)識(品名、規(guī)格、批號、數(shù)量和質(zhì)量狀態(tài)等);7)產(chǎn)前檢查項下及合格標(biāo)準(zhǔn);8)全面詳細記錄包裝與貼簽作業(yè)的各個步驟;9)使用前后對包裝和標(biāo)簽的審查;10)貼簽作業(yè)時檢查(標(biāo)簽、標(biāo)示物和分裝藥品品種、數(shù)量應(yīng)核實無誤);11)包裝和貼簽作業(yè)應(yīng)要求并保證的可計數(shù)性(半成品、成品、標(biāo)簽和標(biāo)示物);12)包裝材料管理(尤其是標(biāo)簽類的管理，領(lǐng)發(fā)用及其回收、退庫、銷毀等流向應(yīng)清晰可鑒);13)應(yīng)由專業(yè)技術(shù)和管理人員進行監(jiān)督和確認(rèn)的包裝和貼簽作業(yè)中的某些關(guān)鍵性步驟;14)合理安排并配備足夠數(shù)量的人員承擔(dān)包裝工作(不允許超出個人所能勝任的工作限度和時限)及清場工作(應(yīng)有詳細、具體的措施來保證清場工作的實施并確保清場工作到位)等。

內(nèi)容:1)待包裝產(chǎn)品的生產(chǎn)批號、數(shù)量以及成品的生產(chǎn)批號和計劃數(shù)量;2)記錄的每一頁均應(yīng)標(biāo)注所包裝藥品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號;3)待包裝產(chǎn)品的一般信息(名稱、代碼、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、有效期等);4)包裝操作日期和時間;5)根據(jù)工藝規(guī)程所進行的檢查記錄(包括中間控制結(jié)果);6)產(chǎn)前檢查及清場記錄(包括工序、前次作業(yè)產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、檢查項目及結(jié)果、清場負責(zé)人及復(fù)查人簽名)、前次包裝操作的清場記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本);7)待包裝產(chǎn)品和每一包裝材料的管理(包括名稱、代碼、批號、領(lǐng)取數(shù)量和實際使用、銷毀或退庫的數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對人簽名、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查);8)包裝操作的詳細情況(包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號);9)本次包裝操作完成后的檢驗核對結(jié)果及其簽名;10)已包裝產(chǎn)品的數(shù)量、合箱(批號、數(shù)量);11)對特殊問題及異常事件的注釋(包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn));12)重要環(huán)節(jié)當(dāng)事人員的簽名確認(rèn)(執(zhí)行、監(jiān)督或檢查操作過程中);13)一般操作簽名(操作人、復(fù)核人和負責(zé)人并注明日期);14)附件(限額領(lǐng)核料單，所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其他打印內(nèi)容，不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品，產(chǎn)品合格證、入庫單等)等。

3.3 批檢驗記錄

檢驗操作標(biāo)準(zhǔn)要求嚴(yán)，技術(shù)性強，涉及記錄多，對記錄設(shè)計的可行性要求較高，在確保符合性的前提下，應(yīng)盡可能從增加其指導(dǎo)性，減少書寫量，方便快捷的角度考慮。

指令:可將標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)、檢測方法及步驟預(yù)先設(shè)定并與記錄融為一體，將數(shù)據(jù)或結(jié)果以填空形式預(yù)留，對結(jié)果的判斷以選項形式設(shè)定。

內(nèi)容[6－7]:1)檢品名稱(通用名、代碼、規(guī)格、劑型);2)樣品屬性(來源、批號、數(shù)量、處理、保存);3)留樣(包裝、數(shù)量、時限);4)檢驗?zāi)康?5)時間(取樣日期、檢驗日期、報告日期);6)實驗用材料(型號規(guī)格、批號、有效期或保存期，包括:標(biāo)準(zhǔn)品和對照品/藥材、試劑與試液、標(biāo)準(zhǔn)溶液等);7)檢驗用儀器設(shè)備(型號、編號、校驗情況、完好性確認(rèn));8)環(huán)境控制(溫濕度，潔凈度等);9)檢驗依據(jù)(標(biāo)準(zhǔn)、方法);10)檢驗項目(包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等);11)方法步驟(過程描述);12)結(jié)果及數(shù)據(jù)處理與計算;13)相對偏差(限度標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果判定);14)偏差處理與漏項說明、超標(biāo)處理;15)結(jié)果判定(依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、檢驗結(jié)論應(yīng)明確“符合規(guī)定”和“不符合規(guī)定”);16)附件(照片、打印圖譜及數(shù)據(jù)等，對打印圖譜或曲線記錄等應(yīng)在其空白處注明檢品名稱、批號、代號、操作人姓名及日期等關(guān)聯(lián)信息等)及簽字(檢驗員、復(fù)核人)等。

3.4 批銷售記錄

每批成品均應(yīng)有銷售記錄，能據(jù)此追查每批藥品售后流向，必要時應(yīng)能及時全部追回。內(nèi)容應(yīng)包括:1)產(chǎn)品情況(品名、代碼、劑型、批號、規(guī)格);2)出貨情況(發(fā)貨日期、數(shù)量、市場代碼);3)收貨單位(名稱、地址、聯(lián)系方式等，若記錄中不便設(shè)置聯(lián)系部門電話和傳真、聯(lián)系人及手機號碼等信息，則應(yīng)在經(jīng)銷商檔案中予以詳細記載并及時更新，以確保通訊資訊準(zhǔn)確、通暢)。

3.5 其他記錄

檢查(監(jiān)測)記錄按操作指令(方法)、控制標(biāo)準(zhǔn)(包括警戒限度、糾偏限度和行動措施)、檢查項目及頻次、運行結(jié)果、異常情況、偏差處理、交接確認(rèn)及一般記錄項下內(nèi)容設(shè)置。審核記錄按評審依據(jù)、對象、項目、合格標(biāo)準(zhǔn)、審查結(jié)果、情況說明、最終結(jié)論及簽名等設(shè)置。偏差(異常)記錄應(yīng)詳細描述整個偏離(異常)過程(現(xiàn)象)、對偏離(異常)事件所進行的調(diào)查結(jié)果、處理依據(jù)(理由)、糾偏措施、行動過程、結(jié)果跟蹤，偏差關(guān)閉以及善后動作等。自檢(內(nèi)審)記錄依自檢方案設(shè)計，包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結(jié)論，以及提出糾正和預(yù)防措施的建議、整改情況(措施、時限、責(zé)任部門或責(zé)任人)、結(jié)果確認(rèn)、整改報告及其審批等。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告格式為目的、范圍(對象)、內(nèi)容和報告人等，內(nèi)容包括回顧與統(tǒng)計分析、結(jié)果、總結(jié)、結(jié)論、建議及附件(記錄、證明材料等)等。儀器或設(shè)備(用于藥品生產(chǎn)或檢驗用的主要或關(guān)鍵設(shè)備)日志應(yīng)有使用日志，內(nèi)容包括使用、清潔、維修和維護情況，以及日期、時間、所生產(chǎn)和檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。每次接收物料均應(yīng)有物料接收記錄，包括交貨單和包裝容器上所注物料的名稱、企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和(或)代碼、接收日期、供應(yīng)商和生產(chǎn)商(如不同)的名稱、供應(yīng)商和生產(chǎn)商(如不同)的批號、接收總量和包裝容器數(shù)量、接收后企業(yè)制定的批號或流水號及有關(guān)說明(如包裝狀況等)等。

4 填寫

系統(tǒng)或儀器設(shè)備運行狀態(tài)宜采用有自動記錄、儲存及打印功能的記錄儀。應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。

操作人員應(yīng)按要求認(rèn)真及時(實時)填寫，做到字跡清楚、內(nèi)容真實、易讀、不易擦掉、數(shù)據(jù)完整，并由操作人員和復(fù)核人員簽字。不得將生產(chǎn)記錄當(dāng)成“備忘錄”或“回憶錄”對待，更不得“虛擬”記錄。記錄應(yīng)保持整潔，不得撕毀和任意涂改，如需重新謄寫，則原有記錄應(yīng)作為謄寫后記錄的附件一并保存。

記錄填寫中常見問題有:1)更改不規(guī)范，涂改痕跡嚴(yán)重(誤填需更改時，不得使用毀滅性方法將原出處消除，應(yīng)在原錯誤的地方劃二道橫線，把正確的寫在其上方，更改人在旁簽名并標(biāo)明日期，以便使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)說明更改的原因);2)字跡不清晰或潦草(應(yīng)進行規(guī)范化、強化培訓(xùn));3)品名簡寫(應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)中通用名稱);4)姓名填寫不全(只填姓氏或只寫名字);5)格式不統(tǒng)一(如10月1日寫成1/10或者10/1(可設(shè)置成預(yù)留年月日間隔，不給個人發(fā)揮的空間);6)表格空項未填寫(如“偏差”無內(nèi)容可填寫時，可在該項劃一橫線或填“無”，以示確認(rèn)，未被疏忽);7)不按表格內(nèi)容填寫或答非所問(當(dāng)內(nèi)容與上項相同時應(yīng)重復(fù)抄寫，不得用“〃”或“同上”表示);8)使用鉛筆填寫(如斑點位置描繪。可先用鉛筆輕描淡寫，再用規(guī)定用筆描定);9)數(shù)據(jù)修約不規(guī)范(不符合舍進機會均等的修約原則);10)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確(如物料庫存量為其標(biāo)識凈重減去取樣天平稱量)、量值傳遞失實(未進行復(fù)核確認(rèn));11)填寫不及時(將記錄的數(shù)據(jù)或信息經(jīng)由草稿紙謄寫，失去了記錄原始性);12)復(fù)核不及時(事后填寫，失去復(fù)核意義);13)未經(jīng)審核確認(rèn)(審核應(yīng)有記錄并有人簽名負責(zé)，對審核項目、結(jié)果等可在記錄上事先設(shè)定);14)偏差與超標(biāo)或異常情況未按規(guī)定處理(應(yīng)在記錄中載明此類情形下處置程序規(guī)定要點提示);15)附件標(biāo)識不到位(對需要確認(rèn)的附件，如打印圖譜、溫濕度記錄、儀器檢測結(jié)果等，應(yīng)在附件和正式記錄上添加缺失信息、簽名并注明日期，以證實附件的針對性、唯一性和有效性，確保記錄因果鏈的完整)等。

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R954

A

1006－4931(2011)04－0009－03

2010－03－12;

2010－08－30)

羅先雋，男，執(zhí)業(yè)藥師，研究方向為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，(電子信箱)weishimrluo@163.com。