梁健華，黃彥弘(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京 100035)

強直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)是一種慢性進行性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，特別是髖關(guān)節(jié)受累，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強直，使患者活動受限。依那西普(益賽普)是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的可溶性腫瘤壞死因子(TNF)受體，它能競爭性地結(jié)合TNF，從而抑制TNF活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。本品療效快且療效不隨用藥時間延續(xù)而降低，近年來被廣泛用于早期及活動性AS患者的治療，約80%的患者病情如晨僵、脊背痛、肌腱末端炎、擴胸度、紅細胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等可獲改善。據(jù)國外文獻報道，因其對TNF-α的親合性高，同時由于具有人IgG Fc片段，延長了它在人體內(nèi)的血漿半衰期，皮下注射依那西普的血漿半衰期最長達132 h，因此通常只需每周注射2次［1］。

依那西普常見不良反應(yīng)為注射部位的局部反應(yīng)，發(fā)生率約為16% ～37%［2］，包括輕至中度紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹等。注射部位反應(yīng)通常發(fā)生在開始治療的第1個月內(nèi)，平均持續(xù)3～5 d，在隨后的治療中發(fā)生頻率降低。其他不良事件包括頭痛、眩暈、皮疹、咳嗽、腹痛、淋巴細胞計數(shù)增多、白細胞計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少、鼻炎、發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部腫脹、面部過敏、肝功能異常、腎結(jié)石、左肺纖維化等。我院在使用依那西普治療強直性脊柱炎患者中收集到2例肝功能異常的不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

(1)患者，男性，26歲，因髖關(guān)節(jié)僵直、疼痛明顯加重，于2011年4月4日來我院門診就診。當(dāng)時查肝功能示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為35 IU·L－1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)為24 IU·L－1，總膽紅素為 12.7 μmol·L－1，魏氏血沉第 1 h 為37 mm，超敏C反應(yīng)蛋白為32.5 mg·L－1。根據(jù)臨床癥狀及實驗室檢查和影像學(xué)資料診斷為強直性脊柱炎、雙髖關(guān)節(jié)受累。隨即給予皮下注射依那西普，1次25 mg，每周2次。治療1周后，患者復(fù)查肝功能:ALT輕度升高為 62 IU·L－1，AST為37 IU·L－1，總膽紅素為 9.2 μmol·L－1，魏氏血沉第 1 h 為18 mm，超敏C反應(yīng)蛋白為7.25 mg·L－1。治療3周后，患者復(fù)查肝功能:ALT 升高為72 IU·L－1，AST 為33 IU·L－1，總膽紅素為 9.19 μmol·L－1，超敏 C 反應(yīng)蛋白為 5.57 mg·L－1。因患者ALT持續(xù)增高，遂決定加大給藥間隔，即每隔5 d注射1次，并加用保肝治療:口服葡醛內(nèi)酯片:1次4片，每日3次;甘草酸二銨膠囊，1次2粒，每日3次。2周后復(fù)查，ALT為36 IU·L－1，AST位21 IU·L－1，肝功恢復(fù)正常，停用保肝藥。

(2)患者，男性，27歲，因髖關(guān)節(jié)僵直、疼痛明顯加重，于2011年5月17日來我院門診就診。當(dāng)時查肝功能示:ALT為69 IU·L－1，AST 為 38 IU·L－1，總膽紅素為 9.1 μmol·L－1，魏氏血沉第1 h為23 mm，超敏C反應(yīng)蛋白位10.03 mg·L－1。根據(jù)臨床癥狀及實驗室檢查和影像學(xué)資料診斷為強直性脊柱炎、雙髖關(guān)節(jié)受累。隨即給予皮下注射依那西普，1次25 mg，每周2次。治療2周后，患者復(fù)查肝功能:ALT升高為225 IU·L－1，AST 升高為83 IU·L－1，總膽紅素為9.0 μmol·L－1，魏氏血沉第1 h為3 mm，超敏C反應(yīng)蛋白為1.98 mg·L－1。藥師協(xié)助醫(yī)生檢索依那西普致不良反應(yīng)相關(guān)文獻，并與醫(yī)生協(xié)商決定當(dāng)即停藥，給予保肝治療:口服葡醛內(nèi)酯片，1次4片，每日3次;甘草酸二銨膠囊，1次2粒，每日3次。保肝治療14 d后，藥師電話提醒患者復(fù)查肝功能，患者反饋結(jié)果:ALT為75 IU·L－1，AST為34 IU·L－1，總膽紅素為 8.0 μmol·L－1，肝功能好轉(zhuǎn)。藥師與其就診醫(yī)生聯(lián)系，讓患者繼續(xù)保肝治療2周后復(fù)查肝功能，4周后藥師回訪，ALT 為 13 IU·L－1，AST 為 18 IU·L－1，總膽紅素為10.4 μmol·L－1，患者肝功能正常，停用保肝藥。

2 討論

2.1 依那西普引起丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，經(jīng)保肝治療后肝功能可恢復(fù)正常

第1例患者治療前肝功能正常，用藥后單純ALT輕度增高，因臨床癥狀改善明顯，故維持治療，僅加大給藥間隔，并加用保肝治療，2周后ALT恢復(fù)正常。第2例患者在注射依那西普前肝功能檢測項目中ALT為69 IU·L－1，略高于正常值，AST為 38 IU·L－1，總膽紅素為 9.1 μmol·L－1，均在正常范圍;皮下注射依那西普2周后，關(guān)節(jié)僵直及疼痛改善，魏氏血沉及C反應(yīng)蛋白下降，說明炎癥反應(yīng)減輕，治療取得一定效果;但復(fù)查肝功能，ALT和AST出現(xiàn)異常增高，ALT超過用藥前3倍以上，AST超過用藥前2倍以上;停藥并經(jīng)保肝治療2周，肝功基本恢復(fù)正常。4周后完全恢復(fù)正常。這2例患者在用藥期間未用其他藥物，飲食正常，故考慮其轉(zhuǎn)氨酶升高為依那西普所致，屬依那西普的不良反應(yīng)。

2.2 依那西普引起不良反應(yīng)的原因

據(jù)文獻報道可能與TNF拮抗劑都有IgG Fc片段有關(guān)，而肝竇是攔截、清除(或降解)免疫復(fù)合物的主要場所，在這個過程中肝竇內(nèi)細胞表面的Fc受體起到重要作用，最后Kuffer cells(1種巨噬細胞)也被激活并釋放氧自由基代謝物，從而導(dǎo)致肝細胞受到損害［3］。由于TNF是人體自然免疫反應(yīng)中的重要成分，過分抑制會使人體出現(xiàn)免疫缺損而出現(xiàn)不良反應(yīng)。已報道的主要嚴重不良反應(yīng)包括惡性病變(淋巴瘤)、感染(特別是肺部感染和上呼吸道感染)、神經(jīng)學(xué)事件(脫髓鞘病變、精神狀態(tài)變化、視神經(jīng)炎等)、血液學(xué)事件(全血細胞減少、再生障礙性貧血)、免疫原性、自身抗體升高(抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗心磷脂抗體)、局部或全身反應(yīng)(皮疹和其他狼瘡樣綜合征)，較罕見［4］。陳偉玲等［5］報道依那西普治療強直性脊柱炎48例的觀察與護理中，發(fā)生肝功能輕度異常4例。黃烽等［6］報道重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心雙盲、隨機、對照臨床研究中，試驗組有1例患者出現(xiàn)ALT及AST輕度增高。陳俊偉等［7］報道短期依那西普與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性研究中，治療組35例患者，發(fā)生ALT及AST升高1例。裴濟民等［8］報道短期使用依那西普與來氟米特治療強直性脊柱炎療效觀察中，實驗組21例患者，發(fā)生ALT及AST升高3例。其他所檢索文獻報道均為肝功能輕度異常。本報道中第1例患者與文獻報道相似，而第2例患者ALT和AST明顯升高，ALT超過用藥前3倍以上，AST超過用藥前2倍以上較少見。

2.3 監(jiān)測肝功能可保障患者用藥安全

依那西普為靶向藥物，可特異性拮抗TNF-α，具有作用機制明確、臨床效果明顯、不良反應(yīng)小等特點。但由于在我國臨床應(yīng)用時間較短，還需對其療效與安全性做長期觀察。患者對TNF抑制劑一般耐受性良好，盡管TNF抑制劑單一療法未將肝功能監(jiān)測作為常規(guī)檢查，但為避免嚴重肝損害發(fā)生，仍建議患者治療初3個月內(nèi)最少每月查1次肝功能，以后每3個月查1次［9］。

2.4 藥師在保障患者用藥安全中的作用

本研究中患者用藥后發(fā)生肝功能異常表現(xiàn)，提示臨床醫(yī)生應(yīng)注意對用藥患者定期進行肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)肝功能異常立即停藥，并進行保肝治療。臨床藥師參與該類患者的用藥監(jiān)護，可有效提高患者的依從性，保障治療質(zhì)量。如第2例為外地患者，我院藥物咨詢室的藥師協(xié)助臨床醫(yī)生檢索文獻，配合臨床醫(yī)生定期通過電話和手機短信與之聯(lián)系，詢問病情變化，及時提示患者在當(dāng)?shù)剡M行相關(guān)項目檢查并給予用藥指導(dǎo)，避免了嚴重肝損害發(fā)生，保證了患者用藥安全。

［1］尹俊濱，高 飛，張瀚文，等.治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2009，9(21):4172.

［2］依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎專家組.依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的專家建議［J］.中華內(nèi)科雜志，2010，49(6):547.

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［5］陳偉玲，馮懌霞，單彩燕.益賽普治療強直性脊柱炎48例的觀察與護理［J］.中國誤診學(xué)雜志，2010，10(23):5691.

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［7］陳俊偉，李小峰，張莉蕓，等.短期益賽普與甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性研究［J］.中國藥物與臨床，2008，8(6):456.

［8］裴濟民，王俊麗，孟凡濤.短期使用益賽普與來氟米特治療強直性脊柱炎療效觀察［J］.湖北民族學(xué)院學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2009，26(2):50.

［9］馬 華，黃 烽.生物制劑治療強直性脊柱炎的新進展［J］.中華內(nèi)科雜志，2010，49(6):533.