羅大先,龍建林,丘金鳳,余 敏,鄒炳文,周 麟,盧 鈾,黃媚娟

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科,成都 610041）

吉非替尼是第一個用于晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治療的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。吉非替尼一線治療表皮生長因子受體(epidermal grow th factor recep tor,EGFR)突變的NSCLC較傳統(tǒng)三代含鉑化療顯著提高治療有效率及生存時間[1-2]。臨床研究證明即使針對非選擇人群,厄洛替尼仍帶來生存獲益,對組織學(xué)類型為鱗癌、吸煙及男性患者也顯示出一定的療效[3]。中國版NCCN已經(jīng)推薦吉非替尼或厄洛替尼一線用于EGFR突變的或二、三線治療化療失敗的晚期NSCLC。EGFR-TK I一線治療NSCLC患者客觀有效率(response rate,RR)43%、疾病無進展生存時間(progression-free survival,PFS)5.7月、總生存時間(overall-survival,OS)18.6月[2],二、三線治療 RR為8%～37.5%、PFS為 2.2～3個月、OS為 5.6～8.3個月[1,3,18]。獲得性耐藥已成為EGFR-TK I治療NSCLC的主要障礙。吉非替尼和厄洛替尼兩者間存在類似(并非相同)的結(jié)構(gòu)和作用機制,有交叉耐藥可能,但二者在藥代動力學(xué)方面有差異,厄洛替尼在體內(nèi)的代謝過程中更緩慢[4-5],此外,實驗證明吉非替尼最大耐受劑量遠高于厄洛替尼[6-7]。因此,口服厄洛替尼150mg/d可能比吉非替尼250 mg/d在人體中的生物學(xué)劑量更大,吉非替尼進展后口服厄洛替尼挽救治療可能有效?，F(xiàn)回顧性分析本院自2005年以來,厄洛替尼挽救治療吉非替尼治療失敗的晚期NSCLC患者,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2005年12月至2009年11月間,吉非替尼治療失敗后給予厄洛替尼治療的晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者,共22例均經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實。其中男性8例,女性14例,ECOG PS 0/1分14例,2分5例,3分3例,吉非替尼一線治療7例,二線及以上15例。吉非替尼治療療效部分緩解(partial response,PR)7例,穩(wěn)定(stab le disease,SD)10例,進展(progression diease,PD)5例,中位 PFS為 7.8個月。吉非替尼與厄洛替尼之間有13例患者給予了一種或一種以上的化療方案化療。其中有4例患者明確 EGFR突變情況,2例為EGFR陰性,2例為19外顯子缺失突變。見表1。

表1 患者臨床特征(n=22)

1.2 隨訪情況 厄洛替尼150mg每天1次,直至疾病進展或不可接受的毒性。隨訪至2010年6月,死亡19例,3例存活,所有患者均可接受療效及生存評價。中位隨訪時間5.5個月,最短0.6個月,最長24.7個月。

1.3 評價標準 按照 RECIST評價標準分為 CR、PR、SD、PD,CR+PR計算RR,CR+PR+SD計算疾病控制率(disease controll rate,DCR)。PFS是指患者首次服用厄洛替尼至疾病進展或因任何原因死亡或失訪患者的最后聯(lián)絡(luò)時間(按先發(fā)生時間計算),OS是指首次服用厄洛替尼至因任何原因死亡或失訪患者的最后聯(lián)絡(luò)時間(按先發(fā)生時間計算)。不良反應(yīng)根據(jù)NCICTC2.0標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件包處理資料,率的比較采用Fisher確切概率法,生存期比較采用 logrank檢驗,Kap lan-Meier描繪生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 總的療效 隨訪至2010年6月,22例患者均可接受療效及生存評價,PR 2例,SD 12例,PD 8例,RR為9.1%,DCR為63.6%,中位 PFS為3.0個月,OS為5.5個月。其中 1例男性吸煙腺癌合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者原發(fā)無效給予厄洛替尼治療后顱內(nèi)病灶達到CR(表2,圖1,圖2)。

表2 厄洛替尼挽救治療療效(n=22)

2.2 檢測基因突變患者 1例EGFR突變陰性患者吉非替尼原發(fā)無效后給予厄洛替尼治療達到了SD,獲得PFS 6.5月。2例19外顯子缺失突變(19del)患者予厄洛替尼治療均達到了SD,其中1例PFS 3月,1例仍在隨訪中,現(xiàn)已穩(wěn)定10月。1例患者突變?yōu)橐吧?厄洛替尼治療后達SD,PFS 7.5月。

圖1 22例患者總無進展生存曲線

圖2 22例患者總生存曲線

2.3 亞組分析 吉非替尼治療療效SD組以厄洛替尼治療DCR顯著高于非SD組(90%vs 58.3%,P=0.031).其中吉非替尼治療療效SD組以厄洛替尼治療RR、PFS及OS分別為20%、3.0個月及5.5個月;非SD組以厄洛替尼治療 RR、PFS及OS分別為0%、1.0月及4.3月。吉非替尼治療失敗后給予化療,進展后再予厄洛替尼治療者PFS及OS分別為4.6月、9.1月;未間隔化療直接服用厄洛替尼者PFS及OS分別為3.0個月、5.5個月。

2.4 不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)是Ⅰ～Ⅱ度的皮疹、腹瀉、厭食和乏力。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)主要為皮疹(4.5%)、肝功能損害(4.5%)及肺間質(zhì)纖維化(4.5%),其中1例因嚴重的間質(zhì)性肺炎停藥后10 d死亡。見表3。

表3 厄洛替尼治療后的不良反應(yīng)

3 討 論

本研究納入人群病期晚,一般情況差,對化療難以耐受,可選擇治療方法少,預(yù)后差。結(jié)果顯示吉非替尼治療失敗后再次給予厄洛替尼挽救治療,仍然能夠獲得 RR為9.1%,DCR為63.6%,中位PFS為3.0個月,OS為5.5個月。國外文獻報道顯示吉非替尼治療失敗后給予厄洛替尼治療 RR 9.5%～14%,DCR 28.6%～70%[8-12],與本文研究相類似。

研究顯示EGFR突變狀態(tài)能夠預(yù)測EGFR-TKI治療的反應(yīng),其中19外顯子的缺失突變(19Del)及21外顯子的點突變(L858R)預(yù)測較好的療效[13],而 20外顯子點突變(T790M)為最常見的EGFR-TK I治療獲得性耐藥原因。EGFR-TK I治療后病情進展的患者50%有耐藥基因T790M突變[14]。吉非替尼和厄洛替尼二者間存在類似的分子結(jié)構(gòu)和作用機制,但又存在某些藥代動力學(xué)方面的差異。厄洛替尼具有更低的IC50值[4],在細胞色素P450通道代謝過程中更緩慢[5],在體內(nèi)代謝較慢,可維持低濃度水平持續(xù)抑制表皮生長因子受體,且常用的厄洛替尼劑量為最大耐受劑量。推測這是吉非替尼治療失敗后再次給予厄洛替尼治療有效的原因。

本研究也顯示,從吉非替尼治療中獲益的患者更能夠從后續(xù)的厄洛替尼治療中獲益,特別是既往吉非替尼治療療效評價為SD的患者獲得更好的疾病控制率,這與BR21試驗以及日本、韓國的報道相類似[3,8,11]。也有報道厄洛替尼對顱內(nèi)病灶有效[12,15-16],推測厄洛替尼與EGFR酪氨酸激酶具有更高的親和力,并且常規(guī)使用的厄洛替尼劑量血漿濃度高于吉非替尼,更有利于藥物通過血腦屏障。

有報道吉非替尼治療進展后行化療,病情再次進展繼續(xù)口服吉非替尼有效率達到25%,疾病控制率達到65%[17],推測可能與EGFR-TK I敏感基因及抑制基因的生長速度有關(guān)。應(yīng)用EGFR-TK I治療時敏感基因的生長受抑制,只有抑制基因能夠生長,停用EGFR-TK I制劑后敏感基因生長超過抑制基因[19]。因此,再次應(yīng)用EGFR-TK I可能有效,2次應(yīng)用間隔時間越長,有效的可能性越大。作者對2種EGFR-TK Is制劑之間是否應(yīng)用化療進行比較,應(yīng)用了化療的患者得到了較好的PFS和OS,遺憾的是,因樣本量小,尚未能達到統(tǒng)計學(xué)差異。

厄洛替尼治療常見的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮疹、腹瀉、肝功能損害等,嚴重的不良反應(yīng)約4%左右,安全性尚好。

總之,吉非替尼治療失敗后的晚期NSCLS給予厄洛替尼挽救治療具有較好的臨床獲益率,其中吉非替尼治療療效SD患者顯著提高疾病控制率。不良反應(yīng)輕,耐受性好。因為回顧性分析,樣本含量小,且大部分患者未行EGFR突變檢測,需要前瞻性的大樣本、動態(tài)檢測EGFR突變狀態(tài)的臨床試驗支持,以尋求最佳治療方案及時機。

[1] Thatcher N,Change A,Parikh P,et al.Gefitinib plus best supportive care in p reviously treated patients with refractory advanced non-small cell lung cancer:results from a random ized,placebo-controlled,multicentre study(Iressa Survival Eva luation in Lung Cancer)[J].Lancet,2005,366(9496):1527-1537.

[2] Mok TS,WU YL,Thong P,et a1.Gefitinib or carbop latin-paclitaxel in pu lmonary adenocareinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947-957.

[3] Shepherd FA,Pereira JR,Ciu leanu T,et al.Erlotinib in p reviously treated non-small cell lung cancer[J].N Eng l J Med,2005,353(2):123-132.

[4] Sharma SV,Bell DW,Settleman J,etal.Epidermal grow th factor recep tor mutations in lung cancer[J].Nat Rev Cancer,2007,7:169-181.

[5] Li J,Zhao M,H e P,et al.Differentialmetabo lism of gefitinib and erlotinib by human cy tochrome P450 enzymes[J].Clin Cancer Res,2007,13:3731-3737.

[6] H idalgo M,Siu LL,Nemunaitis J,etal.Phase Iand pharmacologic study of OSI-774,an epidermal grow th factor recep tor tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced so lid malignancies[J].JClin Onco l,2001,19(13):3267-3279.

[7] Baselga J,Rischin D,Ranson M,et al.Phase I safety,pharmacokinetic,and pharmacodynam ic trial o f ZD1839,a selective oral epidermal grow th factor receptor tyrosine kinase inhibitor,in patientsw ith five selected solid tumor types[J].JClin Oncol,2002,20:4292-4302.

[8] Kaira K,Naito T,Takahashi T,et al.Pooled analysis of the reports of erlotinib after failureof gefitinib for non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2009,68(1):99-104.

[9] Kim H,Kim Y,Oh S,et al.Response to erlotinib after failure of gefitinib in non-small cell lung cancer w ith EGFR mutation[J].JClin Onco l,2008,19:72-79.

[10]Wong AS,Soong R,Seah SB,et al.Evidence for disease control with erlotinib after gefitinib failure in typical gefitinibsensitive Asian patientswith non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2008,3(4):400-404.

[11]Cho BC,Im CK,Park MS,etal.PhaseⅡstudy of erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer after failure of gefitinib[J].JClin Onco l,2007,25(18):2528-2533.

[12]Hata A,Nan jo S,Kaji R,et al.Evaluation of erlotinib treatment after gefitinib failure in Japanese recurrent non-small cell lung cancer patients[J].ASCO M eeting Abstracts,2009,27:e19008-19010.

[13]Riely GJ,Politi KA,M iller VA,et al.Update on epidermal grow th factor receptor mutations in non small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2006,12:7232-7241.

[14]Balak MN,Gong Y,Riely GJ,et al.Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal grow th factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors[J].Clin Cancer Res,2006,12:6494-6501.

[15]Katayama T,Shim izu J,Suda K,et al.Efficacy oferlotinib for brain and lep tomeningealmetastases in patients with lung adenocarcinomaw ho showed initial good response to gefitinib[J].JThorac Oncol,2009,4(11):1415-1419.

[16]Kunimasa K,Yoshioka H,Iw asaku M,etal.Two cases o f non-small cell lung cancer which developed central nervous system metastases during gefitinib treatment,improving after changing to erlotinib treatment[J].N ihon KokyukiGakkai Zasshi,2010,48(2):166-171.

[17]Tom izawa Y,Fujita Y,Tamura A,et al.Effectof gefitinib re-challenge to initial gefitinib responder with non-small cell lung cancer followed by chemotherapy[J].Lung Cancer,2009,68(2):269-272.

[18]H irsch FR,Varella-Garcia M,Bunn PA,et al.Molecu lar predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer[J].JClin Oncol,2006,24:5034-5042.

[19]Lee DH,Kim SW,Suh C,etal.Phase IIstudy oferlotinib as a salvage treatment for non-small-cell lung cancer patients after failure of gefitinib treatment[J].Ann Oncol,2008,19:2039-2042.