李正富王文俊

（1昭通市第一人民醫(yī)院，云南 昭通 657000；2云南永孜堂制藥有限公司）

制備維生素C片不同處方設(shè)計(jì)的比較

李正富1王文俊2

（1昭通市第一人民醫(yī)院，云南 昭通 657000；2云南永孜堂制藥有限公司）

目的：比較制備維生素C的三種不同處方設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)不同的制備方法的優(yōu)缺點(diǎn)，以獲得更佳的制備處方及高品質(zhì)的維生素C片。方法：以維生素C片的外觀，溶液的顏色及半成品顆粒的外觀、流動(dòng)性、粒徑分布，成品的崩解時(shí)限、含量測(cè)定為指標(biāo)，評(píng)價(jià)無(wú)水乙醇制濕顆粒處方、淀粉漿制濕顆粒處方、稀乙醇制濕顆粒處方三種方法制得維生素C片的優(yōu)劣。結(jié)果：以無(wú)水乙醇為濕潤(rùn)劑的處方設(shè)計(jì)成品質(zhì)量穩(wěn)定，顏色好，但輔料要求高，生產(chǎn)成本高；以稀乙醇為濕潤(rùn)劑的處方設(shè)計(jì)成品質(zhì)量穩(wěn)定，外觀顏色較好；以淀粉漿為濕潤(rùn)劑的處方設(shè)計(jì)成品質(zhì)量穩(wěn)定較差，外觀偶見(jiàn)色斑、顏色易變黃。結(jié)論：以稀乙醇法的處方設(shè)計(jì)質(zhì)量穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)合理。

維生素C片；稀乙醇制備法；質(zhì)量穩(wěn)定；生產(chǎn)成本

維生素 C 化學(xué)名 L（+）-蘇阿糖 2，3，4，5，6-五羥基-2-乙烯酸-4-內(nèi)酯，又名，抗壞血酸，結(jié)構(gòu)為：

本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭、味酸；久置色漸變微黃；易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿和乙醚；水溶液顯酸性反應(yīng)。

維生素C的連二烯醇結(jié)構(gòu)具有很強(qiáng)的還原性，易被空氣氧化，光熱、堿和金屬離子等因素可加速其反應(yīng)?？箟难岬臐耦w粒遇金屬（如銅、鐵），不僅可促進(jìn)抗壞血酸的氧化作用，而且易引起變色，如鐵離子與抗壞血酸的濕顆粒接觸，常使片面出現(xiàn)暗紅色或黃色斑點(diǎn)，成品呈黃色的原因可能由于維生素C自身氧化水解生成糠醛，糠醛在空氣中繼續(xù)聚合而呈黃色。維生素C在干燥，隔絕空氣的狀況下，性質(zhì)較為穩(wěn)定，但在制劑生產(chǎn)中不可避免要受濕和與空氣、光熱、金屬離子接觸，因而選擇合適的濕潤(rùn)劑對(duì)維生素C的穩(wěn)定性及成品外觀是否“花片”顯得尤為重要。

1 儀器與材料

高速剪切制粒機(jī)（上海天祥）；35沖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祥）；721分光光度計(jì)（上海精密儀器有限公司）；智能崩解儀ZB-1D（天津大學(xué)精密儀器廠）；維生素C（山東新華）；淀粉、糊精（四川遂寧藥用輔料有限公司）；乙醇（95%，分析純，洛陽(yáng)市化學(xué)試劑廠）；酒石酸（分析純，洛陽(yáng)市化學(xué)試劑廠）；硬脂酸鎂（貴州遵義化工廠）；滑石粉（桂林藥用滑石粉廠）。

2 制備工藝

2.1 無(wú)水乙醇制濕顆粒（處方一）

原料與用量見(jiàn)表1。

表1 無(wú)水乙醇制濕顆粒原料與用量

制法：前三種組分以5%的乙基纖維素乙醇溶液（無(wú)水乙醇溶解），和無(wú)水乙醇制成適宜的濕顆粒，過(guò)80目不銹鋼篩網(wǎng)，空調(diào)房間中室溫下干燥，過(guò)20目不銹鋼篩整粒，加入余下的組分，混合均勻，用1/4口寸平?jīng)_壓片，20片重量為 0.39 g（片 1）。

本法是以無(wú)水乙醇作濕潤(rùn)劑，在低溫下干燥，避開(kāi)了維生素C對(duì)濕熱敏感的特性。選用乳糖、乙基纖維素作黏合劑，無(wú)吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，但使用輔料昂貴，生產(chǎn)成本較高。

2.2 稀乙醇制濕顆粒（處方二）

原料與用量見(jiàn)表2。

表2 稀乙醇制濕顆粒原料與用量

制法：如壓制25 mg規(guī)格者，取上列方量的1/4，50 mg規(guī)格者則將處方量減半。將抗壞血酸、淀粉、糊精置不銹鋼高速剪切制粒機(jī)中，設(shè)置攪拌漿速度為300 r/m in，混勻，另將酒石酸溶于50%乙醇中，一次加入抗壞血酸的混合粉末中，混合均勻；設(shè)置制粒刀速度為150 r/min制粒。置熱風(fēng)循環(huán)干燥箱中干燥，開(kāi)始時(shí)溫度不超過(guò)60℃，將近干燥溫度可升至70℃以下，以加速干燥，但溫度不宜過(guò)高，以免變色，干粒通過(guò)20目篩，加入硬脂酸鎂拌和，即可壓片，得維生素C片（片2）。

2.3 淀粉漿制濕顆粒（處方三）

用料與用量見(jiàn)表3。

制法：以0.2～0.3 kg淀粉漿配制成10%～15%淀粉漿，將維生素C、淀粉、微晶纖維素、糊精以淀粉漿潤(rùn)濕，用濕法制粒機(jī)制粒，先干混3～8 min，轉(zhuǎn)速300 r／m in，加入濕潤(rùn)劑再濕混3～5 m in，轉(zhuǎn)速1.50 r／m in，啟動(dòng)切藥裝置1.5～2 m in／料，濕顆粒置熱風(fēng)循環(huán)烘箱中干燥，溫度為45～65℃，干顆粒用快速整粒機(jī)整粒(18目)；置V型混合機(jī)中，加入滑石粉和硬脂酸鎂，用淺平?jīng)_直徑為7 mm壓片，即得片3。

表3 淀粉漿制濕顆粒用料與用量

3 維生素C片半成品、成品質(zhì)量考察比較

3.1 顆粒流動(dòng)性的考察方法

通過(guò)測(cè)定休止角來(lái)考察顆粒的流動(dòng)性。休止角的測(cè)定采用固定漏斗法，將2只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙3 cm的高度處，將顆粒分別沿漏斗壁倒入最上面的漏斗，直到最下面的漏斗形成的藥粉圓錐尖端接觸到漏斗口為止，由座標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑計(jì)算出休止角，分別取3次平均值。

3.2 顆粒粒徑分布測(cè)定方法

用孔徑為 960 μm(20目)，450 μm(40目)，300 μm(60目)工業(yè)篩篩析顆粒的分布，取3次平均值。將100 g顆粒放置在標(biāo)準(zhǔn)篩的最上層，置振蕩器上以800 r／min振蕩5 min，分別取960μm以上，960～450μm和300μm以下顆粒稱(chēng)重，計(jì)算不同大小顆粒的百分比。

3.3 顆粒吸濕性的考察

吸濕性是反應(yīng)片劑質(zhì)量穩(wěn)定性的一個(gè)重要指標(biāo)，在已恒重的扁形稱(chēng)量瓶(不要瓶蓋)底部放入厚約2 mm，準(zhǔn)確稱(chēng)重后置于25℃，RH 75%的條件下，定時(shí)稱(chēng)重，計(jì)算得25℃、RH 75%的吸濕百分率。

吸濕百分率=(吸濕后顆粒重－吸濕前顆粒重)／吸濕前顆粒重×100%

3.4 片劑外觀檢查

片劑外觀應(yīng)完整光潔、色澤均勻，無(wú)雜斑，無(wú)異物，分別取片1、片2、片3各20片在白色A3打印紙上觀察。

3.5 片劑崩解度、硬度和脆碎度的檢查

崩解度檢查采用吊藍(lán)法，使6根底部鑲有篩網(wǎng)(直徑2 mm)的玻璃管，上下往復(fù)通過(guò)37℃的水，每個(gè)玻璃管中的每個(gè)藥片應(yīng)在1.5 m in中內(nèi)全部通過(guò)篩網(wǎng)。

硬度檢查采用孟山都硬度計(jì)法，將藥片立于兩個(gè)壓片之間，沿直徑方向徐徐加壓，剛剛破碎時(shí)的壓力即為該片劑的硬度。

脆碎度檢查采用羅氏脆碎儀法，使藥片在一個(gè)旋轉(zhuǎn)的鼓中互相碰撞和摩擦，經(jīng)一定時(shí)間(一般為4分鐘)后檢查片劑的碎裂情況。

3.6 片劑溶液顏色的檢查

取本品的細(xì)粉適量 (相當(dāng)于維生素C 1.0 g)加水20 m L，振蕩使維生素C溶解，濾過(guò)，濾液照紫外－可見(jiàn)分光光度法，在440 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。

3.7 片劑含量測(cè)定

取本品20片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量(約相當(dāng)于維生素C 0.2 g)，置100 m L量瓶中，加新沸過(guò)的冷水100 m L與稀醋酸10 m L的混合液適量，振蕩使維生素C溶解并稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)干燥濾紙迅速濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液50 m L，加淀粉指示液1 m L，用碘滴定液(0.05 mol/L)滴定，至溶液顯藍(lán)色并持續(xù)30秒種不褪。每1 m L碘滴定液(0.05 mol／L)相當(dāng)于8.806 mg的C6H8O6。

4 結(jié)果與討論

4.1 三處方所制得半成品(顆粒)流動(dòng)性的比較

經(jīng)流動(dòng)性考察可知，處方一制得顆粒的休止角為（32.5+0.22）o，處方二制得顆粒的休止角為(38.6±0.38)o，處方三制得的顆粒的休止角為(35.3+0.29)o。

結(jié)果顯示，處方一、處方三的休止角小于處方二，表明其流動(dòng)性較處方二好，這與處方中加入微晶纖維素有關(guān)，但處方二制得的顆粒流動(dòng)性也能滿足壓片時(shí)填充料的要求，制得片劑的重量差異也在規(guī)定范圍內(nèi)。因處方二省去了微晶纖維素用較低廉的淀粉、糊精替代，既能滿足質(zhì)量要求又降低了生產(chǎn)成本。

4.2 三處方所得半成品(顆粒)粒徑分布的比較

從粒徑分布范圍來(lái)看大于960μm的大顆粒以處方二較多，小于300μm的小顆粒以處方三較多；介于300～960μm之間的中等顆粒處方一為88.66%，處方二為76.39%，處方三為84.45%。表明三處方粒徑分布相差不大，均能滿足壓片需要。

4.3 三處方所得半成品(顆粒)吸濕性比較

因本品收濕后易變質(zhì)，因此有必要比較其吸濕性?？疾烊N顆粒60 h內(nèi)不同時(shí)間段的吸濕百分率及吸濕趨勢(shì)，見(jiàn)圖1。

圖1 三處方半成品(顆粒)吸濕性曲線

由曲線得知三處方所得顆粒吸濕性沒(méi)有顯著性差異。

4.4 三處方成品外觀質(zhì)量比較

三處方成品外觀均完整光潔，但處方三偶見(jiàn)色斑，顏色微顯淡黃色，這與使用淀粉漿為濕潤(rùn)劑而未使用絡(luò)合劑酒石酸有關(guān)，這樣處方二的優(yōu)勢(shì)凸顯。處方二使用稀乙醇做濕潤(rùn)劑使得物料受濕時(shí)間縮短，又在處方中加入少量防止抗壞血酸變色的酒石酸；其原理是因?yàn)榫剖崮芘c金屬離子等形成絡(luò)合物，以避免金屬離子與抗壞血酸作用而發(fā)生變色反應(yīng)，因此得到了更為圓滿的外觀質(zhì)量。

4.5 三處方成品崩解時(shí)限、硬度和脆碎度的比較

經(jīng)采用吊藍(lán)法測(cè)定兩處方維生素C片的崩解時(shí)限，處方一為2.5分鐘，處方二為3.5分鐘，處方三為3分鐘，均在合格范圍內(nèi)。

硬度：處方一為36.5 N，處方二為32.4 N，處方三為31.6 N，均為合格。

脆碎度：處方一失重為0.45%，處方二失重為0.65%，處方三失重為0.71%，均為滿意。

4.6 成品溶液顏色的比較

用分光光度法測(cè)定兩處方在440 nm的波長(zhǎng)處吸光度，處方一為 0.018，處方二為0.026，處方三為0.039，表明處方三有變色的趨向。

4.7 成品含量測(cè)定

根據(jù)2005版《中國(guó)藥典》二部含量測(cè)定方法，測(cè)定處方一成品的含量為標(biāo)示量的102.70%，處方二為101.8%，處方三為101.40%，均在合格范圍內(nèi)。

通過(guò)以上對(duì)比可知，采用稀乙醇加絡(luò)合劑的方法制備維生素C片能得到更好的外觀質(zhì)量及降低生產(chǎn)成本，能有效地防止抗壞血酸氧化變色而產(chǎn)生的片劑外觀出現(xiàn)花斑(色斑)和顏色變化的趨勢(shì)。

[1]屠錫德，張鈞壽，朱家璧.藥劑學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:732.

[2]顧學(xué)裘.藥物制劑注解[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1986:432.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局執(zhí)業(yè)藥師資格認(rèn)證中心.國(guó)家執(zhí)業(yè)藥師資格考試應(yīng)拭指南《藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)（二）》[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2003:29-64.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典2005年版[S].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:二部正文669-670，附錄5-6.

The Comparison of Different Designs of Prescriptions of Vitam in C in Preparation

Li Zhengfu1,Wang Wenjun2（1 The First People’s Hospital of Zhaotong,Yunnan Zhaotong 657000,China;2 Yong Zi Tang Pharmaceutical Co.Ltd）

Objective:The comparison was conducted based on the evaluation of Vitamin C produced and designed by different prescriptions so as to obtain better prescription and high quality of Vitamin C.Methods:To evaluate three prescriptions of Vitam in C in preparation by the follow ing indicators:appearance of the product,the color of grains,appearance of sem i-finished product,mobility,grain distribution,disintegration time and content test.Results:The prescription with absolute ethyl alcohol as amoisturizer proved to be good in stable quality and nice color,but with a high cost of production since high quality of auxiliary materials is needed.The prescription with homeopathic alcohol as amoisturizer proved to be good in both quality and color.The prescription with starch paste as amoisturizer proved to be poor in stability of quality and colors.Conclusion:The prescription designed with homeopathic alcohol proved better quality with reasonable cost.

Vitam in C;Homeopathic A lcohol;Stable Quality;Production Cost

李正富，男，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：534320375@qq.com