孫佳 陳永法 邵蓉

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198）]

關(guān)于建立藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)體系的思考

孫佳 陳永法 邵蓉

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198）]

為了不斷提高我國(guó)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保障人民用藥安全，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及實(shí)例，簡(jiǎn)要分析我國(guó)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀，以及建立藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)體系的必要性，構(gòu)建一個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)體系，全面提高我國(guó)的藥品標(biāo)準(zhǔn)。

藥品標(biāo)準(zhǔn)；再評(píng)價(jià)體系

藥品標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)藥物自身的性質(zhì)、來(lái)源與制備工藝、儲(chǔ)存等各個(gè)環(huán)節(jié)制定的，用以檢測(cè)其藥品質(zhì)量是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[1]。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)主要由《中國(guó)藥典》、部（局）頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)組成。其主要內(nèi)容包括藥品質(zhì)量的指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。政府在對(duì)藥品的生產(chǎn)、流通、使用過程實(shí)施管理中必須以藥品標(biāo)準(zhǔn)作為技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，以確保各環(huán)節(jié)的操作具有嚴(yán)肅性、權(quán)威性、公正性和可靠性。

2009年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）提出加快推進(jìn)“提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)行動(dòng)計(jì)劃”，指出藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作應(yīng)向注射劑等安全風(fēng)險(xiǎn)高的品種、民族藥和列入國(guó)家基本藥物目錄的品種傾斜[2]。而藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高和淘汰不僅僅是階段性的任務(wù)，而應(yīng)該長(zhǎng)期執(zhí)行。本文旨在建立一個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)系統(tǒng)，從基本藥物以及與其聯(lián)合使用的藥物、注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種、民族藥開始進(jìn)行再評(píng)價(jià)，然后擴(kuò)展到所有的藥品，逐步提高藥品標(biāo)準(zhǔn)；從而達(dá)到化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)達(dá)發(fā)達(dá)國(guó)家水平、生物制品標(biāo)準(zhǔn)能夠與發(fā)達(dá)國(guó)家接軌、中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高的目的。

1 我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)存在的問題

1.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控體系不完善

我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平的高低除了表現(xiàn)在生產(chǎn)工藝和設(shè)備水平與發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有一定差距外，主要還包括藥品標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)內(nèi)容不完善、檢測(cè)手段專屬性不強(qiáng)等問題。尤其是中藥品種，目前中藥標(biāo)準(zhǔn)中定性指標(biāo)較多，定量較少。多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下僅有鑒別、性狀等項(xiàng)。而在定量測(cè)定中，有效成分的確定成為中藥標(biāo)準(zhǔn)的重點(diǎn)研究問題。尤其是復(fù)方制劑的標(biāo)準(zhǔn)，由于有效成分不清，主要用指標(biāo)成分來(lái)標(biāo)示藥品是否具有某種藥材，或該藥材在成藥中的含量。

很多盲目“提高”的標(biāo)準(zhǔn)并不能兼顧實(shí)用性，在含量測(cè)定中，曾有許多經(jīng)典適用可靠的滴定、紫外方法已改為液相色譜法，結(jié)果雖一樣，但液相色譜法所用的檢驗(yàn)時(shí)間增加了，成本也大大提高[5]。現(xiàn)在還有些企業(yè)申報(bào)八類、九類中成藥新藥時(shí)的藥品標(biāo)準(zhǔn)不負(fù)責(zé)任，照搬照抄，較隨意地選定其中一味藥（已有含量測(cè)定方法）作為“新藥”的含量測(cè)定，根本沒有與中醫(yī)臨床用藥的功能主治相吻合。

1.2 藥品標(biāo)準(zhǔn)管理體系不健全

我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)主要包括《中國(guó)藥典》、成冊(cè)的局（部）頒標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、試行標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。其中成冊(cè)的局（部）頒標(biāo)準(zhǔn)中部分品種標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)，其中以中藥收載的重復(fù)率最高，僅局頒標(biāo)準(zhǔn)《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》中的重復(fù)品種就多達(dá)156個(gè)。其中同一藥品有不同的藥品標(biāo)準(zhǔn)、同一標(biāo)準(zhǔn)有不同的藥品名稱現(xiàn)象較為突出。例如奧美拉唑同時(shí)存在兩個(gè)局頒標(biāo)準(zhǔn)YBH14772004、YBH07302005，而兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)頒布時(shí)間僅相差一年，同時(shí)有效，但后標(biāo)準(zhǔn)卻低于前標(biāo)準(zhǔn)。

2 我國(guó)建立藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)體系的必要性

2.1 新版藥典修訂的保障

我國(guó)藥典的頒布是5年一次，新版藥典主要在原版藥典的基礎(chǔ)上修訂、刪除、淘汰部分品種標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)將上版藥典的勘誤、增補(bǔ)版內(nèi)容納入。將藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)作為一個(gè)長(zhǎng)期工作來(lái)執(zhí)行，可以方便在日常工作中就將藥品標(biāo)準(zhǔn)的信息及時(shí)更新并管理；提高藥品標(biāo)準(zhǔn)更新的時(shí)效性；有效防止我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)交叉、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不一致的情況；提高修訂藥典工作的效率。

2.2 技術(shù)壁壘提高的需求

現(xiàn)在國(guó)際上的貿(mào)易壁壘已經(jīng)由關(guān)稅壁壘轉(zhuǎn)向了技術(shù)壁壘，各個(gè)國(guó)家都通過設(shè)定技術(shù)法規(guī)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)程序來(lái)保護(hù)本國(guó)產(chǎn)業(yè)。我國(guó)目前標(biāo)準(zhǔn)制定中的主要問題是與美國(guó)、歐盟、日本這些發(fā)達(dá)國(guó)家相比標(biāo)準(zhǔn)水平整體相對(duì)較低。國(guó)外往往通過制定高的藥品標(biāo)準(zhǔn)來(lái)限制我國(guó)的藥品出口，這在中藥出口中顯得尤為明顯。雖然部分企業(yè)有高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但整體提高藥品標(biāo)準(zhǔn)的任務(wù)還任重道遠(yuǎn)。

2.3 上市后藥品再評(píng)價(jià)的前提

對(duì)藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)是保證藥品質(zhì)量，保障人民用藥安全，維護(hù)人民身體健康的重要措施。藥品的再評(píng)價(jià)主要是對(duì)療效、不良反應(yīng)、藥品質(zhì)量、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則作出科學(xué)的評(píng)價(jià)。藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)主要是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，進(jìn)一步確定其是否能有效地保障藥品質(zhì)量。因?yàn)樗幤返馁|(zhì)量安全是其有效、經(jīng)濟(jì)的基礎(chǔ)，只有確保了質(zhì)量才能對(duì)療效、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。所以說(shuō)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)是藥品再評(píng)價(jià)的前提。

3 建立藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)體系的設(shè)想

該再評(píng)價(jià)體系主要由啟動(dòng)系統(tǒng)、再評(píng)價(jià)系統(tǒng)、執(zhí)行系統(tǒng)、信息系統(tǒng)、責(zé)任系統(tǒng)五部分組成。見圖1。

3.1 啟動(dòng)系統(tǒng)

藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)體系主要是通過生產(chǎn)企業(yè)和藥檢所兩條途徑來(lái)啟動(dòng)的。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該密切關(guān)注本企業(yè)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，例如參照國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)水平可改進(jìn)的，應(yīng)該積極主動(dòng)修改企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，啟動(dòng)該評(píng)價(jià)系統(tǒng)；或者根據(jù)不良反應(yīng)報(bào)告，不良事件是由于用藥的規(guī)格劑量不當(dāng)、有效期內(nèi)藥物穩(wěn)定性變差引起的，則說(shuō)明屬于該藥品的藥品標(biāo)準(zhǔn)問題，也應(yīng)啟動(dòng)藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)。藥檢所應(yīng)該承擔(dān)的是具有政府導(dǎo)向性的標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)工作，重點(diǎn)從基本藥物、民族藥、注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種中開始啟動(dòng)藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)。

3.2 再評(píng)價(jià)系統(tǒng)

3.2.1 安全性評(píng)價(jià)

對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)的安全性評(píng)價(jià)主要是對(duì)輔料、防腐劑、雜質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留量、重金屬等非主藥成分的控制。由于化學(xué)藥品劑型的多樣化造成輔料種類大大增加，因此輔料是安全控制的主要因素。在國(guó)外，植物藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因此，對(duì)于中成藥，其重金屬含量、農(nóng)藥殘留量以及有效成分自身的毒性是安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。

3.2.2 有效性評(píng)價(jià)

藥物的有效性評(píng)價(jià)主要是通過臨床療效來(lái)反映，而藥品標(biāo)準(zhǔn)的有效性評(píng)價(jià)主要是對(duì)檢測(cè)方法的評(píng)價(jià)，主要包括準(zhǔn)確度、專屬性、精密度和耐用性等方面。比如含量測(cè)定方法應(yīng)該能測(cè)定出活性成分，排除包括輔料在內(nèi)的共存物的干擾；還要體現(xiàn)制備工藝路線和原輔料與中間體的情況；反映原輔料、中間體和副產(chǎn)物在成品中的殘留情況；反映貯存過程中被氧化、還原、分解的情況以及其產(chǎn)物的殘留情況和允許的限度。對(duì)于中藥除了檢測(cè)方法合理之外，還需要對(duì)指標(biāo)成分確定的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.2.3 質(zhì)量可控性評(píng)價(jià)

質(zhì)量可控性主要體現(xiàn)在藥品標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)和檢驗(yàn)過程中，由于生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展，生產(chǎn)企業(yè)也會(huì)不斷地改進(jìn)技術(shù)、更新設(shè)備，因此提高的工藝、設(shè)備可能會(huì)與現(xiàn)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)相脫節(jié)。這時(shí)就需要對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量可控性進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。這就要求企業(yè)在設(shè)備、工藝發(fā)生變化后及時(shí)更改企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并將新的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的形式在省級(jí)藥監(jiān)局備案。以便藥監(jiān)部門進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，對(duì)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更改備案。

3.2.4 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

藥品標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)：一方面是在“安全”、“有效”、“質(zhì)量可控”的前提下，充分考慮管理相對(duì)人在質(zhì)量控制、監(jiān)管方在日常監(jiān)管中的操作可行性和綜合效率。充分考慮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的研究、制定、修訂、檢驗(yàn)、監(jiān)管的成本核算問題，包括標(biāo)準(zhǔn)研究成本、生產(chǎn)成本、檢驗(yàn)成本、監(jiān)管成本、消費(fèi)成本等因素。例如中藥生產(chǎn)企業(yè)是否應(yīng)該完全采用指紋圖譜來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，就需要進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。由于中藥自身的特點(diǎn)，組分含量受地區(qū)、栽培等條件的影響多不穩(wěn)定，往往很難完全達(dá)到指紋圖譜規(guī)定的要求。而指紋圖譜的制作需要高額的研究成本，并且對(duì)技術(shù)要求較高，企業(yè)的大量投入并不一定會(huì)和標(biāo)準(zhǔn)的收益成正比。所以對(duì)于某些具有可替代檢測(cè)方法檢測(cè)的藥品應(yīng)該主要考慮其經(jīng)濟(jì)性。

3.3 執(zhí)行系統(tǒng)

在對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)后，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)可以再提高的應(yīng)該組織標(biāo)準(zhǔn)提高工作，并將原有標(biāo)準(zhǔn)取消；認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)無(wú)法保障藥品質(zhì)量的應(yīng)該予以淘汰；經(jīng)評(píng)價(jià)藥品標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)內(nèi)容都符合要求的保持原有標(biāo)準(zhǔn)。

3.3.1 提高藥品標(biāo)準(zhǔn)

藥品標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)經(jīng)企業(yè)或藥檢所啟動(dòng)后，經(jīng)藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)系統(tǒng)分析研究，出具藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)分析結(jié)果報(bào)告，由中國(guó)藥品生物制品檢定所及有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市所承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。最后分析評(píng)價(jià)出的藥品標(biāo)準(zhǔn)形成初稿經(jīng)公示征求意見后提交有關(guān)專業(yè)委員會(huì)審查，SFDA批準(zhǔn)后予以頒布提高的藥品標(biāo)準(zhǔn)。

3.3.2 廢止藥品標(biāo)準(zhǔn)

藥品標(biāo)準(zhǔn)的廢除情形有兩種，一是當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)提高后原標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)廢止；二是在再評(píng)價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中由于工藝的不斷改進(jìn)，對(duì)藥品的規(guī)格、穩(wěn)定性等項(xiàng)目的要求提高后，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不足以控制和反映藥品的質(zhì)量，該標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)該予以淘汰。

3.4 信息系統(tǒng)

建立完整的標(biāo)準(zhǔn)信息數(shù)據(jù)庫(kù)，負(fù)責(zé)收集多方藥品標(biāo)準(zhǔn)信息以及國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的最新動(dòng)向，為標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)的工作提供科學(xué)依據(jù)；及時(shí)發(fā)布藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行系統(tǒng)中的標(biāo)準(zhǔn)提高、廢除信息，建立與各系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)信息共享平臺(tái)；同時(shí)在對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)的同時(shí)，規(guī)范藥品標(biāo)準(zhǔn)的收載，對(duì)重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該明確指出哪個(gè)版本為現(xiàn)行執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，并在數(shù)據(jù)庫(kù)中更新，將其他版本刪除。

3.5 責(zé)任系統(tǒng)

這一系統(tǒng)的意義在于明確藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)的責(zé)任主體，劃分責(zé)任范圍，以利于施行藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)的責(zé)任追究。藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)的責(zé)任系統(tǒng)覆蓋了啟動(dòng)、再評(píng)價(jià)、執(zhí)行、信息系統(tǒng)的全過程。藥品監(jiān)督管理部門代表政府對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)體系總體負(fù)責(zé)。由藥典委員會(huì)具體負(fù)責(zé)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)的再評(píng)價(jià)以及評(píng)價(jià)后對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高和淘汰工作。

[1]劉志丹，陶金來(lái).淺談我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)管理存在的問題及建議[J].藥學(xué)與臨床研究，2009，17（4）：345.

[2]趙超，崔靜.國(guó)家藥監(jiān)局：國(guó)家基本藥物將逐步提高標(biāo)準(zhǔn)確保公眾用藥安全 [EB/OL].（2009-09-08）.http：//news.xinhuanet.com/politics/2009-09/08/content_12016648.htm.

[3]顏耀東，黃曉潔，王楠.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)性的探討[J].中國(guó)藥房，2007，18（34）：3651.

[4]姜紅.藥品標(biāo)準(zhǔn)的解析與藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的重構(gòu)[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2008，9（3）：186-189.

[5]孫學(xué)志，陳玉文.完善我國(guó)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的思考[J].中國(guó)藥業(yè)，2010，19（14）：15.

Discussion on the Establishment of Reevaluation System of Drug Standards

Sun Jia，Chen Yongfa，Shao Rong （School of International Pharmaceutical Business of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 211198，China）

With the aim at improving the drug standards in China and ensuring the safety in application of drugs，this article gave a brief analysis of the current status of drug quality standards in China on the basis of relevant literatures and examples，and addressed the importance of the establishment of reevaluation system of drug standards.

Drug Standards；Reevaluation System

孫佳，女，在讀碩士。研究方向：藥事法規(guī)。

陳永法，男，副教授。研究方向：國(guó)內(nèi)外藥事法規(guī)。通訊作者Email：cyf990@163.com

2010-11-21）