朱周樺, 張敏

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central p recocious puberty,ICPP)是由于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)過早啟動所致的內分泌疾病,女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征,骨齡提前,患兒開始身高較同齡兒高,但因骨骺提前融合而使患兒過早停止生長,致成年后往往較正常人矮小。治療ICPP的主要目的是控制和減緩第二性征成熟程度和速度,延緩女孩月經初潮;減緩骨齡進展,逐漸使其與實際年齡相一致,改善最終成年后身高[1],同時恢復兒童實際生活年齡應有的心理行為[2]。國內近年廣泛選用長效促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing horm one agonist,GnRH a)作為治療ICPP的首選藥物[3]。本院兒科內分泌門診用曲普瑞林治療12例ICPP女童,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005-04/2009-06常熟市第一人民醫(yī)院兒科內分泌門診收治ICPP女童12例,治療前發(fā)育年齡(7.4±0.3)歲,治療開始時年齡(9.5±1.5)歲,骨齡(10.9±1.7)歲;治療前按骨齡的身高標準差分值(height SDS for bone age,H tSDSBA)-1.3±0.4;預測成年身高(predicted adult height,PAH)(155.1±5.1)cm;乳房發(fā)育 TannerⅡ期 5例,TannerⅢ期 6例,TannerⅣ期 1例;出現(xiàn)陰毛1例;出現(xiàn)初潮1例。

1.2 診斷標準 符合中樞性(真性)性早熟診治指南中ICPP的診斷標準[4]。

1.3 納入標準 (1)符合ICPP的診斷標準;(2)女童;(3)8歲前乳房發(fā)育或10歲前月經初潮;(4)促性腺激素釋放激素(luteinizinghormone releasinghormone,LHRH)激發(fā)試驗:促黃體生成素(luteinizinghormone,LH)峰值>12 IU/L或LH 峰值/促卵泡素(follicle-stim ulating hormone,FSH)峰值>0.7;(4)卵巢增大:B超下見卵巢容積>1m L;多個卵泡直徑>4 mm;(5)骨齡大于實際年齡。

1.4 排除標準 MRI或CT檢查有腦、腎上腺和卵巢器質病變。

1.5 治療方法 每例患兒均用曲普瑞林凍干粉(商品名:達菲林,博福-益普生(天津)制藥有限公司,批號:V 020)治療。開始劑量為80～100μg/kg(最大量不超過3.75mg),肌肉注射,每28～35天注射1次。根據(jù)性腺抑制與身高增長情況隨時調整劑量,在性腺抑制的前提下逐漸減量,以維持生長速率平均每年>4 cm。療程18～24個月。

1.6 觀察指標 所有患兒每月測量身高、體質量(由專人用同一量具測定),檢查第二性征;3～6個月后復查LH RH激發(fā)試驗和性激素水平;每6個月復查1次骨齡及盆腔B超(子宮、卵巢)。

1.7 療效判定方法 (1)骨齡評定用 Greulich-Py le圖譜法,骨齡指數(shù)=骨齡/生活年齡;(2)PAH用Bay ley-Pinneau;(3)H tSDSBA以2000年國內女童身高資料參照值計算,H tSDSBA=(實測身高-同齡身高的均值)/同齡身高的標準差;(4)體質量指數(shù)=體質量(kg)/身高(m2)。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用臨床醫(yī)師統(tǒng)計學助手3.0軟件進行統(tǒng)計學處理,計量資料以 x±s表示,治療前后的對比采用配對t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 第二性征的變化 所有病例經曲普瑞林治療1個月后均出現(xiàn)乳房退縮、腺塊縮小等現(xiàn)象;子宮、卵巢容積在治療過程中均有不同程度縮小;1例有初潮者第1次用藥后1周出現(xiàn)少量陰道流血,未作特殊處理,2 d后停止,以后未再出現(xiàn)月經。

2.2 LH RH激發(fā)試驗結果 治療6個月后所有患兒LH RH激發(fā)試驗回到青春期前水平。

2.3 治療前后骨齡、H tSDSBA、PAH、體質量指數(shù)和身高的比較 見表1。

表1 治療前后骨齡、H tSDSBA、PAH、體質量指數(shù)和身高的比較( x±s,n=12)

表1可見,治療后骨齡的增長明顯低于生活年齡的增長,治療后骨齡指數(shù)較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。治療后 H tSDSBA、PAH和體質量指數(shù)較治療前有所上升,治療前后相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001,0.05)。在治療過程中生長速率有逐漸下降趨勢,治療的前6個月生長速率減低不明顯,與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療7～12個月和治療13～24個月的生長速率均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.4 藥物副反應 所有患兒均未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹及胃腸道反應。

3 討論

ICPP是指因HPG軸提前發(fā)動致第二性征提早出現(xiàn),生長速率和骨齡成熟加快,最終因骨骺提早閉合而使患者成年身高受損。對ICPP的有效治療是抑制第二性征發(fā)育,同時能促進生長/成熟的正平衡。ICPP治療后的有效生長追趕應體現(xiàn)在治療后身高年齡對骨齡的追趕(H tSDSBA的增加)和(或)生活年齡對骨齡的追趕(骨齡指數(shù)的減小)[5]。目前認為GnRH a是治療ICPP的有效藥物[6]。

正常女性LH呈現(xiàn)以90 m in 1次的脈沖式分泌釋放,它們是受GnRH脈沖分泌控制所致。天然的GnRH在循環(huán)中數(shù)分鐘即被肽酶分解。GnRHa是在天然的GnRH分子結構上進行修飾而合成的一種肽類物質,它比GnRH對GnRH受體具有更高的親和力,同時不易被降解,藥物與受體解離時間亦延長,因而增加其生物活性和延長其半衰期,能持續(xù)作用于受體產生受體降調節(jié),而使垂體分泌LH的細胞對GnRH去敏感而致LH分泌受抑;同時更重要的是涉及受體后的負反饋機制激活通路被阻斷[5]。因LH分泌受抑則使性腺合成和分泌甾體的信號中斷,從而使性激素水平顯著下降,從而抑制性腺功能。從本研究中可以看到,經曲普瑞林治療后患者乳房縮小,子宮、卵巢容積縮小,月經消失,LH、FSH 恢復到青春期前水平。因此,GnRHa能產生“藥物性性腺切除”作用而達到治療ICPP目的。這種作用是暫時和可逆的,停藥后則HPG軸功能恢復正常。

GnRHa治療過程中由于性腺抑制,生長速率也減慢,但由于骨齡進展顯著受抑,能改善成人身高[7]。本研究發(fā)現(xiàn),經曲普瑞林治療后患兒的生長速率較治療前有所減慢,而骨齡增長速度治療后較治療前減慢更加明顯,治療前骨齡指數(shù)為1.1±0.1說明開始治療時骨齡大于生活年齡,治療后骨齡指數(shù)較治療前明顯下降,說明治療后骨齡增長減慢,實現(xiàn)了生活年齡對骨齡的追趕,獲得了更多的生長時間,使生長潛力得到最大程度的保存。本研究治療前H tSDSBA均為負值,說明患兒身高低于同骨齡兒童身高水平,經曲普瑞林治療后H tSDSBA值均有不同程度的上升,表明相對骨齡受損的身高得到改善,實現(xiàn)了身高年齡對骨齡的追趕。本研究患兒PAH由治療前(155.1±5.1)cm增加到治療后(158.1±4.5)cm,說明GnRHa對患兒受損的身高有改善作用,這與文獻[8]報道相一致。由上可見,通過GnRH a治療,患兒骨齡指數(shù)降低,H tSDSBA升高,PAH升高,達到治療目的。但亦有研究顯示,部分患兒在GnRHa治療過程中因生長速度過度減慢抵消了骨齡抑制的效應而影響成年身高的改善[9],本研究亦發(fā)現(xiàn)患兒的生長速率在治療過程中有下降趨勢,故對于治療過程中生長速率<4 cm/年的患兒推薦聯(lián)合應用生長激素治療[10],以改善生長速率,最終改善成年身高。

長期應用GnRHa尚未見嚴重副反應報道。Gn-RHa是否會導致ICPP女童肥胖仍在探討中,本研究顯示患兒體質量指數(shù)雖呈增長趨勢,但大部分均在正常范圍,這與文獻[11]相符。但是最近亦有研究發(fā)現(xiàn),如果采用GnRHa治療至少2年,且絨促性素分泌被完全抑制,則有利于患兒體質量的減低[12]。

綜上,GnRHa治療ICPP有確切療效,基本達到了治療的短期目標和長期目標,是目前治療ICPP的最佳藥物。但由于本研究觀察時間尚短,故藥物對今后生殖功能與成人期實際身高的影響尚待長期隨訪。

[1] Antoniazzi F,Zamboni G.Cen tral precocious puberty:current treatmen t options[J].Paediatr D rugs,2004,6(4):211-231.

[2] 陳曉青,胡秀榮.兒童中樞性性早熟的治療思路與實踐[J].國外醫(yī)學:婦幼保健分冊,2005,16(1):29-31.

[3] 朱菊霞.兒童特發(fā)性中樞性性早熟測定方法及護理和治療[J].中國傷殘醫(yī)學,2009,17(6):113-114.

[4] 中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中樞性(真性)性早熟診治指南[J].中華兒科雜志,2007,45(6):462-467.[5] 曾畿生,王德芬.現(xiàn)代兒科內分泌學——基礎與臨床[M].上海:上海科學技術文獻出版社,2001:129.

[6] 韓明英.女性中樞性性早熟的診斷與治療[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2006,22(10):1467-1469.

[7] K lein KO,Barnes KM,Jones JV,et al.Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists:the National Institu tes of H ealth experience[J].J Clin EndocrinolM etab,2001,86(10):4711-4716.

[8] 倪繼紅,王偉,翟淑萍,等.促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟促身高增長療效觀察[J].中華內分泌代謝雜志,2006,22(4):365.

[9] 馬華梅,杜敏聯(lián),李燕虹,等.促性腺激素釋放激素類似物與生長激素聯(lián)用治療真性性早熟女孩的療效評價[J].中華內分泌代謝雜志,2006,22(3):252-255.

[10] 白幫富,陶嫦娟.兒童性早熟的藥物治療進展[J].中國藥業(yè),2009,18(12):87-88.

[11] 陳少科,范歆,唐晴.GnRH a治療中樞性性早熟女童對終身高的影響[J].中國當代兒科雜志,2009,11(5):374-376.

[12] A rrigo T,De Luca F,Antoniazzi F,et al.Reduction of baseline body mass index under gonadotropin-suppressive therapy in girls w ith idiopathic precocious puberty[J].Eur JEndocrinol,2004,150(4):533-537.