蘇強(qiáng)，李浪

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是急性心肌梗死患者最主要的再灌注手段，能夠顯著改善這類患者的近遠(yuǎn)期預(yù)后［1］。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈(冠脈)造影達(dá)TIMI3級(jí)血流的患者中，有超過25%的患者心肌組織水平血流并未恢復(fù)，即冠脈血流再通并不意味著心肌再灌注的實(shí)現(xiàn)，在心導(dǎo)管室里出現(xiàn)冠脈內(nèi)造影劑停滯，臨床表現(xiàn)為患者仍伴持續(xù)胸痛及心電圖ST段抬高及血流動(dòng)力學(xué)惡化。相反，梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)雖未開通，但側(cè)支血管卻可對(duì)相應(yīng)血管提供部分甚至完全的再灌注，表現(xiàn)為IRA完全閉塞，但臨床癥狀、心電圖(ECG)表現(xiàn)輕微。臨床上將心外膜冠狀動(dòng)脈閉塞已減輕或消除后，缺血組織的微循環(huán)血流仍不能完全恢復(fù)正常的現(xiàn)象被描述為無再流現(xiàn)象［2］。文獻(xiàn)報(bào)道急性心肌梗死直接PCI、大隱靜脈橋血管(SVGs)PCI無再流發(fā)生率高達(dá)約25%，且與心源性猝死和心臟事件獨(dú)立相關(guān)［3］。

1 無再流發(fā)生的機(jī)制

無再流的機(jī)制尚不明確，但最終的結(jié)果是嚴(yán)重的微血管功能障礙?？赡軐?dǎo)致微循環(huán)障礙的機(jī)制有:①內(nèi)皮缺血損傷和微血管阻塞。缺血導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，向管腔內(nèi)形成突起，導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞，產(chǎn)生無再流現(xiàn)象。Kloner等［4］在狗的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型ㄟ^電子顯微鏡觀察到這些超微結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變;②血管內(nèi)纖維素、血小板阻塞導(dǎo)致無再流［5］;③無再流區(qū)域可見到明顯白細(xì)胞阻塞的證據(jù)［6］，且用去除白細(xì)胞的血液再灌注心肌可以減輕無再流［7］。近年來，關(guān)注主要集中到防止遠(yuǎn)端栓塞。有實(shí)驗(yàn)性研究已表明遠(yuǎn)端栓塞是梗死范圍延展［8］，心肌再灌注不良的決定因素。在靜脈溶栓、PCI術(shù)后，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎片、血塊、血小板血栓形成的微栓子進(jìn)入心肌微循環(huán)［9］，導(dǎo)致微血管阻塞。

2 無再流的預(yù)防

對(duì)于急診PCI中無再流現(xiàn)象，預(yù)防比發(fā)生無再流后治療更為重要。一旦發(fā)生解剖性無再流，即表明微血管的解剖結(jié)構(gòu)已經(jīng)破壞，微循環(huán)障礙很難完全逆轉(zhuǎn)［10］。早期開通IRA，是否會(huì)發(fā)生無再流與缺血時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān)，閉塞時(shí)間愈長(zhǎng)，微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能損害越嚴(yán)重，盡早開通IRA，可降低急診PCI無再流的發(fā)生率。

3 腺苷預(yù)防無再流的可能機(jī)制

3.1 抑制中性粒細(xì)胞(PMNs)、內(nèi)皮細(xì)胞及其相互作用 腺苷能抑制血小板的激活和聚集，降低梗死區(qū)域內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集，保持內(nèi)皮完整性，并產(chǎn)生類似于缺血預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用。Zhao等［11］報(bào)道腺苷可抑制PMNs的C11/CD18表達(dá)。并在犬類模型上發(fā)現(xiàn)腺苷可抑制氧自由基產(chǎn)生，抑制血小板活化因子。這一作用可被腺苷受體拮抗刺8-p-SPT取消。研究者認(rèn)為腺苷對(duì)PMNs粘附的抑制作用可能與腺苷A1受體無關(guān)而與 A2a受體有關(guān)。Jordan等［12］在犬科模型上發(fā)現(xiàn)選擇性A3受體激動(dòng)劑C1-IB-MECA在0.1～10 nM濃度時(shí)可減少白細(xì)胞粘附到冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，但未觀察到對(duì)氧自由基產(chǎn)生的抑制作用。Zhao等［13］報(bào)道腺苷可減輕再灌注造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，限制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Todd等［14］發(fā)現(xiàn)腺苷抑制內(nèi)皮細(xì)胞激活以及中性粒細(xì)胞粘附的作用可被選擇性A2受體拮抗劑8-P-SPT取消，但不能被選擇性A1受體拮抗劑KW-3902取消，因而推測(cè)腺苷對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用可能是通過A2受體介導(dǎo)的。

3.2 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 Shryock等［15］通過離體心臟灌注實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CGS21680等腺苷A2a受體激動(dòng)劑能顯著擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，而高選擇性的A2a受體拮抗劑能阻礙激動(dòng)劑所導(dǎo)致的冠脈擴(kuò)張作用，A2a受體在腺苷介導(dǎo)的冠脈擴(kuò)張中起重要作用。Hein等［16］用豬冠狀動(dòng)脈作為研究對(duì)象，進(jìn)一步深入研究A2a受體參與冠脈擴(kuò)張的機(jī)制，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，微血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌均參與A2a受體介導(dǎo)冠脈擴(kuò)張的整個(gè)過程。其中一組先將CGS21680注入豬冠狀動(dòng)脈使其擴(kuò)張，再注入一氧化氮合酶(NOS)抑制劑L-NAME，結(jié)果發(fā)現(xiàn)L-NAME能部分減弱CGS21680對(duì)冠脈的擴(kuò)張作用;另一組先把豬冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞去除，注入CGS21680使其擴(kuò)張，此時(shí)冠脈擴(kuò)張程度與L-NAME組相似。再注入KATP通道抑制劑格列本脲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)格列本脲幾乎完全消除了CGS21680對(duì)冠脈的擴(kuò)張作用。一氧化氮(N0)主要來源于內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞A2a受體的激活使內(nèi)皮細(xì)胞釋放N0，是內(nèi)皮細(xì)胞源性冠脈擴(kuò)張的主要原因;而血管平滑肌細(xì)胞A2a受體的激活，使平滑肌KATP通道的開放，致平滑肌舒張。

4 腺苷預(yù)防無再流的應(yīng)用

腺苷在臨床上應(yīng)用范圍較廣，其治療無再流現(xiàn)象的價(jià)值于1987年首次證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)注入腺苷后，迅速引起微血管擴(kuò)張，增加冠脈血流。Petronio等［17］在心肌梗死急診PCI時(shí)用再灌注球囊對(duì)阻塞遠(yuǎn)端注射4 mg腺苷，發(fā)現(xiàn)其雖然達(dá)到與阿昔單抗組［0.25 mg/kg，隨后 0.125 g/(kg·min)靜脈滴注持續(xù)12 h］相同的TIMI血流和組織灌注，但6個(gè)月后左心室重構(gòu)仍明顯高于阿昔單抗組(P＜0.05)。由于腺苷半衰期極短，因此術(shù)中需要冠脈內(nèi)重復(fù)注射。Marzilli等［18］發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死患者冠脈內(nèi)注射腺苷24～48 μg耐受性好，提高梗死區(qū)域微血管和心室功能，改善PCI后的臨床預(yù)后。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究觀察了急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI術(shù)中冠脈內(nèi)注射腺苷、維拉帕米或安慰劑的療效，結(jié)果腺苷治療組TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)(TFC)評(píng)價(jià)的冠脈血流和室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)顯著改善，甚至在那些視覺上血流正?；蚪咏５幕颊咧幸彩侨绱耍?9］。經(jīng)指引導(dǎo)管多次快速?gòu)椡枳⑸涓邉┝肯佘湛梢园踩厥钩^90%的無再流患者恢復(fù)TIMI3級(jí)血流［20-21］。然而臨床研究結(jié)果卻不盡相同，AMISTADⅡ研究［22］入選2118例接受再灌注治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者，結(jié)果顯示盡管高劑量腺苷注射組［70μg/(kg·min)］梗死面積縮小，但臨床預(yù)后并未因此而明顯改善。

5 小結(jié)

近年來無再流的藥物防治工作取得了一定的進(jìn)展，雖然臨床觀察顯示部分藥物在一定程度上能預(yù)防心肌微循環(huán)障礙，而腺苷在此領(lǐng)域的研究最多，但目前共性問題是這些觀察多為小規(guī)模和非隨機(jī)研究，并且入選標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)等存在較大差異，因此其結(jié)果可比性和可靠性仍存在質(zhì)疑，考慮到無再流現(xiàn)象病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，許多領(lǐng)域的諸多問題尚未明了。因此各種藥物間的優(yōu)劣、給藥時(shí)機(jī)、給藥方法、最佳劑量、聯(lián)合應(yīng)用方案等，仍亟待進(jìn)一步大規(guī)模多中心的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證，無再流現(xiàn)象仍將是未來心血管介入醫(yī)生所面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。

［1］ Keeley EC，Boura JA，Grines CL.Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:a quantitative review of 23 randomised trials［J］.Lancet，2003，361(9351):13-20.

［2］ Dabrowski M.No-reflow phenomenon following coronary angioplasty-a review of mechanisms and therapies［J］.Kardiol Pol，2002，57(11):484-487.

［3］ Kelly RV，Cohen MG，Stouffer GA.Incidence and management of“no-reflow”following percutaneous coronary interventions［J］.Am J Med Sci，2005，329(2):78-85.

［4］ Kloner RA，Ganote CE，Jennings RB.The“no-reflow”phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog［J］.J Clin Invest，1974，54(6):1496-1508.

［5］ Michaels AD，Gibson CM，Barron HV.Microvascular dysfunction in acute myocardial infarction:focus on the roles of platelet and inflammatory mediators in the no-reflow phenomenon［J］.Am J Cardiol，2000，85(5A):50B-60B.

［6］ Engler RL，Schmid-Schonbein GW，Pavelec RS.Leukocyte capillary plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog［J］.Am J Pathol，1983，111(1):98-111.

［7］ Byrne JG，Appleyard RF，Lee CC，et al.Controlled reperfusion of the regionally ischemic myocardium with leukocyte-depleted blood reduces stunning，the no-reflow phenomenon，and infarct size［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1992，103(1):66-71.

［8］ Limbruno U，De Carlo M，Pistolesi S，et al.Distal embolization during primary angioplasty:histopathologic features and predictability［J］.Am Heart J，2005，150(1):102-108.

［9］ Rezkalla SH，Kloner RA.No-reflow phenomenon［J］.Circulation，2002，105(5):656-662.

［10］ Ito H.No-reflow phenomenon and prognosis in patients with acute myocardial infarction［J］.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2006，3(9):499-506.

［11］ Zhao ZQ，Sato H，Williams MW，et al.Adenosine A2-receptor activation inhibits neutrophil-mediated injury to coronary endothelium［J］.Am J Physiol，1996，271(4 Pt 2):H1456-464.

［12］ Jordan JE，Thourani VH，Auchampach JA，et al.A(3)adenosine receptor activation attenuates neutrophil function and neutrophilmediated reperfusion injury［J］.Am J Physiol，1999，277(5 Pt 2):H1895-1905.

［13］ Zhao ZQ，Nakamura M，Wang NP，et al.Administration of adenosine during reperfusion reduces injury of vascular endothelium and death of myocytes［J］.Coron Artery Dis，1999，10(8):617-628.

［14］ Todd J，Zhao ZQ，Williams MW，et al.Intravascular adenosine at reperfusion reduces infarct size and neutrophil adherence［J］.Ann Thorac Surg，1996，62(5):1364-1372.

［15］ Shryock JC，Snowdy S，Baraldi PG，et al.A2A-adenosine receptor reserve for coronary vasodilation［J］.Circulation，1998，98(7):711-718.

［16］ Hein TW，Belardinelli L，Kuo L.Adenosine A2A Receptors Mediate Coronary Microvascular Dilation to Adenosine［J］.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1999，291(2):655-664.

［17］ Petronio AS，De Carlo M，Ciabatti N，et al.Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty in patients treated with abciximab or intracoronary adenosine［J］.Am Heart J，2005，150(5):1015.

［18］ Marzilli M，Orsini E，Marraccini P，et al.Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infarction［J］.Circulation，2000，101(18):2154-2159.

［19］ Vijayalakshmi K，Whittaker VJ，Kunadian B，et al.Prospective，randomised，controlled trial to study the effect of intracoronary injection of verapamil and adenosine on coronary blood flow during percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes［J］.Heart，2006，92(9):1278-1284.

［20］ Sdringola S，Assali A，Ghani M，et al.Adenosine use during aortocoronary vein graft interventions reverses but does not prevent the slow-no reflow phenomenon［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2000，51(4):394-399.

［21］ Fischell TA，Carter AJ，F(xiàn)oster MT，et al.Reversal of“no reflow”during vein graft stenting using high velocity boluses of intracoronary adenosine［J］.Cathet Cardiovasc Diagn，1998，45(4):360-365.

［22］ Ross AM，Gibbons RJ，Stone GW，et al.A randomized，doubleblinded，placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction(AMISTAD-II)［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45(11):1775-1780.