張文利，黃定

經皮冠狀動脈內介入治療術(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前醫(yī)學領域公認的治療冠心病(coronary heart disease，CHD)的有效手段，但術后冠狀動脈(冠脈)再狹窄率高，嚴重影響了PCI的臨床療效［1］。近些年來，隨著藥物涂層支架及新型抗凝藥物的廣泛應用，冠脈再狹窄的發(fā)生率得到了明顯的控制，但國內外一系列大規(guī)模的臨床試驗表明，藥物涂層支架仍存在5%左右的再狹窄率［2］，因此研究PCI術后再狹窄形成機制及其防治逐漸成為臨床和科研工作者長期而重要的任務。本文就支架術后冠脈再狹窄的機制及防治研究進展進行了綜述。

1 PCI術后再狹窄的定義、分類及診斷方法

PCI術后再狹窄是指復查冠狀動脈造影提示支架內或支架后5 mm范圍內血管管腔狹窄程度＞50%，參照血管為支架遠端正常血管［3］。根據(jù)再狹窄與支架的關系及其長度，可分為局灶型、彌漫型、增殖型、閉塞型、激進型，其中閉塞型可導致靶血管完全阻塞，為最嚴重的類型。血管內超聲、冠狀動脈造影被認為是診斷PCI術后再狹窄的常用手段，但血管內超聲較冠脈造影的敏感性、特異性更高［3-4］。近年來，一些國外學者研究［5］發(fā)現(xiàn)64排螺旋CT冠脈造影評價較大的再狹窄準確性較高，也逐漸成為支架術后隨訪的選擇。

2 冠脈支架術后再狹窄的危險因素

目前國內外許多專家認為PCI術后再狹窄與三大因素有關:①患者相關因素。與糖尿病、高血壓、吸煙、藥物服用依從性差、過敏體質、遺傳因素及對阿司匹林、氯吡格雷抵抗等相關;②冠脈病變相關因素［6］。與病變長度、部位、狹窄程度等因素相關;③手術相關因素。關于冠脈介入技術的相關因素，隨著技術的逐漸成熟，介入醫(yī)師日漸積累的豐富經驗，以及目前臨床上藥物涂層支架和放射性支架的廣泛應用，已使PCI術后再狹窄率顯著降低，但手術過程中支架展開與擴張、置入支架長度、種類等仍與PCI術后再狹窄相關。近年來，國內外眾多學者研究發(fā)現(xiàn)支架斷裂也是再狹窄的主要危險因素之一［7］，其原因為支架斷裂導致支架局部藥物釋放減少，斷端對血管壁的刺激增加而導致再狹窄。除此之外，斑塊的性質、不穩(wěn)定型心絞痛、分叉病變、高凝狀態(tài)、低射血分數(shù)、性別、高齡、急性心肌梗死直接支架置入、腎功能衰竭等也都被認為是支架術后再狹窄的危險因素。

3 冠脈支架術后再狹窄機制

PCI術后再狹窄是局部血管損傷后的一種修復反應，包括血管彈性回縮、血小板沉積、血栓形成、炎癥反應、基質沉積、血管重塑、血管平滑肌細胞過度增殖及凋亡減少等多種因素參與。其中血管損傷后平滑肌細胞分裂增殖能力增強，合成大量的細胞外基質，是再狹窄的主要病理機制［3，8］。相關研究［9-10］也認為血管平滑肌細胞增殖是再狹窄的一個重要病理改變，這是因為介入治療過程中引起血管損傷，血管中膜的血管平滑肌細胞由正常的收縮型細胞轉化為合成型細胞，合成和分泌多種生長因子和細胞因子，產生和分泌大量膠原和細胞外基質，進一步引起血管再狹窄。另外，在上述過程中多種細胞因子分泌增加，促進了PCI術后炎性細胞浸潤，血管內皮及血管平滑肌細胞增殖和移行［10］。相關研究表明IL-1、IL-6、IL-8激活中性粒細胞，參與炎癥反應過程;TNF-α在炎癥和細胞死亡中發(fā)揮調節(jié)作用，在炎癥應答中降解細胞外基質，促進平滑肌細胞的遷移和新生內膜的過度增生。除上述因素外，研究還發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、C-反應蛋白、妊娠相關α血漿蛋白、Rho/Rho激酶、P-選擇素等都與支架后再狹窄相關。

4 冠脈支架術后再狹窄的防治

4.1 藥物治療

4.1.1 抗血小板、抗凝藥物 目前，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已成為心血管領域公認的經典組合;肝素和低分子肝素是PCI術后最常用的抗凝藥;西洛他唑作為新型磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，在預防PCI術后再狹窄過程中具有抗血小板、抗血栓、擴張血管，抑制血管平滑肌細胞過度增殖、新生內膜形成及多種細胞因子不良作用等。CREST研究［11］顯示，西洛他唑組較安慰劑組顯著降低支架內再狹窄率。國外學者進行相關研究后表明，PCI術后應用西洛他唑等三聯(lián)抗血小板治療與常規(guī)氯吡格雷和阿司匹林兩聯(lián)抗血小板治療相比可顯著降低再狹窄發(fā)生率，其安全性與二聯(lián)抗凝方案無統(tǒng)計學差異［12］。

4.1.2 降脂藥物 他汀類藥物可通過其調脂作用或非調脂作用，如穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抗炎癥、改善內皮功能、抑制平滑肌細胞的遷移和聚集、抗血栓等明顯降低PCI術后再狹窄的發(fā)生。目前國內外大量研究發(fā)現(xiàn)，冠脈血運重建術后接受他汀類藥物治療可早期及長期獲益，與安慰劑組比較明顯降低再狹窄發(fā)生率。近期研究較多的普羅布考也具有調脂、抗氧化作用，其可通過多種機制改善內皮功能，抑制黏附分子的表達，減少細胞間的黏附，增加一氧化氮生成，抑制內皮細胞凋亡［13］，進而減低再狹窄的發(fā)生率。Deng等［14］對普羅布考的研究提示其作用機制可能是誘導亞鐵血紅素氧化酶1(HO-1)mRNA表達及增加HO-1的活性，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖，降低再狹窄發(fā)生率。另外，keefe等［15］研究術前一月給予患者普羅布考，結果發(fā)現(xiàn)，普羅布考并不能顯著降低PCI術后再狹窄的發(fā)生率;而Reaven等［16］研究證實需要口服普羅布考4周后血漿濃度才能達到有效的抗氧化作用。綜合分析說明普羅布考具有防治再狹窄的作用，但與其給藥時間直接相關。

4.1.3 其它藥物 卡維地洛為非選擇性β-受體阻滯劑，能抑制血管成形術后新生內膜形成，并具有抗氧化、抗自由基、抑制血管平滑肌細胞增殖的作用，從而減少PCI術后再狹窄的發(fā)生［17］。研究發(fā)現(xiàn)口服雷帕霉素與安慰劑相比，雷帕霉素顯著降低了再狹窄發(fā)生率［18］。吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物，用于治療糖尿病，最近一項試驗亦表明患者在接受吡格列酮治療后，支架內新生內膜體積顯著下降［19］，因此在防治再狹窄方面具有一定療效。除上述藥物外，我國學者張光銀等［20］研究發(fā)現(xiàn)PCI術后常規(guī)給予冠心病二級預防藥物外，若加用中藥，亦能明顯降低再狹窄的發(fā)生率。

4.2 支架治療 藥物涂層支架為PCI術后再狹窄的防治開辟了新的天地，被認為是冠心病介入治療的里程碑。雖然現(xiàn)在藥物涂層支架晚期血栓的問題引起人們的高度注意，但藥物涂層支架較裸支架能降低PCI術后再狹窄率得到多數(shù)專家的認同［21］。目前備受關注并證實有效的是雷帕酶素(Cypher Cordis)和紫杉醇涂層支架(TAXUS Cordis)。大量臨床試驗如Sousa等主持的Cypher支架防治血管再狹窄的臨床試驗、RAVEL試驗、SIRIUS試驗以及近期Cypher支架對再狹窄的治療研究等均證實Cypher支架預防再狹窄有顯著效果［22］。多中心臨床試驗研究顯示TAXUS支架可有效降低單支簡單病變的再狹窄，而Endeavor支架(Zotaro liums洗脫支架)與TAXUS支架相比，二者均可降低支架術后再狹窄，但前者降低術后再狹窄率更顯著，Xience V支架與TAXUS支架相比也得出了相似的結果［23-24］;另外，研究證實EXCEl支架可通過抑制冠狀動脈平滑肌細胞增殖起到預防PCI術后再狹窄的作用［25］。近年來，新型支架的發(fā)明為PCI術后再狹窄的防治又貢獻的一份力量，如內皮細胞種植支架、垠藝支架以及新近研制的內皮祖細胞捕獲支架，值得一提的是內皮祖細胞捕獲支架［26］(Genous支架)，目前已完成數(shù)個研究均顯示，無論在處理急性ST段抬高型心肌梗死還是復雜病變方面都有很好的療效，并且置入Genous支架后并不需要長期應用雙聯(lián)抗血小板藥物。

4.3 基因治療 基因治療是把目的基因導入到靶細胞中，使之轉錄、翻譯成有生物功能的蛋白，發(fā)揮治療作用。

隨著基因工程技術的發(fā)展和應用，在血管內導入目的基因，促進內皮細胞增生及血栓溶解，抑制平滑肌細胞的增殖等可能達到預防再狹窄的目的［27］。目前用于預防再狹窄的基因主要通過逆轉錄病毒轉染血管內皮細胞或平滑肌細胞，從而達到促進內皮細胞損傷后修復和抑制平滑肌細胞增殖或誘導其凋亡。近年來，心血管系統(tǒng)的基因治療有了很大進展，但仍有一些問題，如基因載體的安全性、特異性和可控性，基因轉移和表達的效率，基因的修復和替換等急待解決。

4.4 放射治療 放射治療是利用射線集中照射，在局部產生足夠的電離輻射生物效應，阻礙核酶、蛋白質的合成，從而影響細胞的分裂，致細胞壞死，達到抑制新生內膜形成和改善血管重塑，降低再狹窄的作用率。

臨床使用的放射源主要是β源，已有研究表明對支架內再狹窄有良好的治療效果，且使用方便，不易造成放射污染，相關動物實驗和初步的臨床試驗均證實了射線照射治療的有效性和可行性［28］。BERT關于β2-射線能量再狹窄研究預實驗的結果令人滿意，已開始大規(guī)模的臨床試驗，近年來應用的血管內照射預防再狹窄的方法為解決支架后再狹窄難題帶來了新的希望。但放射治療仍存在一些問題如照射劑量、核素種類與照射方式、血管內照射的遠期效果評價等類似的問題還不少，并成為制約放射治療技術廣泛應用的原因，此方面有待進一步研究。

4.5 其它治療 除上述方法外，目前也有支架內再次PCI、冠脈旋切術、切割球囊、激光球囊術減少再狹窄發(fā)生的報道［29］。國內有學者報道:切割球囊成形術與經皮腔內β-射線放射療法相結合治療再狹窄取得了顯著效果，明顯降低了靶血管再次成形率和主要不良心血管事件發(fā)生率。另有將單純的放射性核素治療和單純的反義寡核苷酸基因治療兩類防治性措施結合，以發(fā)揮雙重防治再狹窄作用，即放射性反義治療，但其遠期療效有待觀察。

5 結語

冠脈支架術后再狹窄危險因素及形成機制涉及諸多方面，只有針對再狹窄發(fā)生的各主要環(huán)節(jié)采用綜合的治療方法，才能徹底解決再狹窄這一臨床難題。近年來，藥物涂層支架、血管內近距離放射治療、內皮細胞種植支架、內皮細胞捕獲支架、基因治療以及口服藥物的研究為防治PCI術后再狹窄帶來了希望。相信隨著科學技術的發(fā)展，冠脈介入術后血管再狹窄發(fā)生率會進一步的降低。

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