陳衛(wèi)中 張菊英

兩冠心病診斷試劑盒雙正態(tài)ROC曲線下面積及其等效性或非劣效性檢驗(yàn)

陳衛(wèi)中1，2張菊英1△

目的探討在雙正態(tài)假定下，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化差法進(jìn)行定量資料ROC曲線下面積的估計(jì)及其等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)，比較兩氧化低密度脂蛋白試劑盒在診斷冠心病中的價(jià)值。方法 從ROC曲線的定義出發(fā)，根據(jù)模型中參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，完成ROC曲線的構(gòu)建、曲線下面積的估計(jì)，并利用標(biāo)準(zhǔn)化差結(jié)合等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)原理，進(jìn)行參數(shù)檢驗(yàn)，或在Bootstrap基礎(chǔ)上利用可信區(qū)間法得到結(jié)論。結(jié)果 兩試劑盒均顯示氧化低密度脂蛋白在冠心病診斷中具有較高的準(zhǔn)確性。從非劣效性檢驗(yàn)的結(jié)果可以看出，CHN試劑盒在冠心病診斷上非劣于已經(jīng)投入臨床使用的SWZ試劑盒。結(jié)論 兩試劑盒具有較高的臨床推廣價(jià)值，且具有較高性價(jià)比的CHN試劑盒在國(guó)內(nèi)臨床市場(chǎng)有較好的前景。同時(shí)為類似問(wèn)題的解決提供了方法學(xué)參考。

等效性檢驗(yàn) 非劣性效檢驗(yàn) 標(biāo)準(zhǔn)化差 ROC Bootstrap

1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(610041)

2.成都醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系

△通訊作者：陳菊英，E-mail：juying109@163.com

ROC(receiver operating characteristic，ROC)曲線是將診斷試驗(yàn)結(jié)果劃分為若干臨界點(diǎn)，以每個(gè)臨界點(diǎn)對(duì)應(yīng)的靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)作圖得到的曲線，是一種全面、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的有效工具〔1〕，被認(rèn)為是診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的理想和經(jīng)典的方法〔2〕，其曲線下面積表征了診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。

隨著人們對(duì)診斷試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)不斷深入，根據(jù)研究目的的不同，如某種新的診斷方法相較于目前常用的方法更微創(chuàng)，更經(jīng)濟(jì)，操作更簡(jiǎn)便，此時(shí)的研究目的就在于驗(yàn)證該方法的準(zhǔn)確性是否等于或非劣于標(biāo)準(zhǔn)方法，因此除傳統(tǒng)的差異性設(shè)計(jì)外，標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照(非金標(biāo)準(zhǔn))試驗(yàn)中的等效性或非劣效性設(shè)計(jì)也被廣泛地提出，在統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)就屬于等效或非劣效性檢驗(yàn)的范疇。Obuchowski〔3〕和 Zhou〔4〕等已經(jīng)提出了針對(duì) ROC 曲線下面積的非參數(shù)等效或非劣效性檢驗(yàn)方法，本文在雙正態(tài)假定的基礎(chǔ)上，利用參數(shù)檢驗(yàn)方法對(duì)兩冠心病診斷試劑盒進(jìn)行了等效性和非劣效性檢驗(yàn)。

對(duì)象方法

1.對(duì)象 684名受試對(duì)象經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)確定的冠心病病人176例，正常人508例。分別使用兩個(gè)試劑盒CHN、SWZ測(cè)定血漿中氧化低密度脂蛋白(Oxidized LDL，OxLDL)。

2.方法

(1)雙正態(tài)ROC曲線下面積

設(shè)X、Y代表疾病人群的和對(duì)照人群的檢測(cè)變量，其分別來(lái)自兩個(gè)不同的正態(tài)總體，即：

設(shè)檢測(cè)變量取值越大越有可能成為病人，根據(jù)Bamber〔5〕ROC 曲線下面積 θ定義：θ=P(X＞Y)，則有θ=P(X-Y＞0)。由于X、Y均來(lái)自正態(tài)分布，則X-Y的分布為：

由此，ROC曲線下面積可推導(dǎo)為：

其中TPF為敏感度，F(xiàn)PF為假陰性率，即1-特異度。

(2)ROC曲線下面積的等效或非劣效性檢驗(yàn)

由雙正態(tài)ROC曲線下面積的推導(dǎo)不難發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行兩檢測(cè)方法曲線下面積θ1和θ2在設(shè)定的等效臨界值Δ是否等效或非劣效時(shí)，可轉(zhuǎn)化為對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化差λ進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)即可，此時(shí)針對(duì)λ的等效臨界值ε〔6〕即為：ε=Φ-1(θ2+Δ)-Φ-1(θ2)。其中Δ為在一定范圍內(nèi)相等/等效的允許值，一般認(rèn)為應(yīng)從專業(yè)角度反復(fù)論證并結(jié)合成本效益加以估計(jì)，當(dāng)Δ難以確定時(shí)，可使用Zhou〔4〕推薦的0.05。提出的檢驗(yàn)假設(shè)分別為：

等效檢驗(yàn)多采用Schuirmann〔8〕提出的雙向單側(cè)檢驗(yàn)的方法(two one-sided tests，TOST)，即分別對(duì)下限和上限做兩次單側(cè)檢驗(yàn)，故假設(shè)實(shí)際為：

其中nA、nN分別為疾病組和對(duì)照組的例數(shù)，SAi、SNi為疾病組的和對(duì)照組的樣本標(biāo)準(zhǔn)差為兩檢測(cè)方法疾病組和對(duì)照組的Pearson相關(guān)系數(shù)估計(jì)值，、為樣本均數(shù)。

(3)Bootstrap可信區(qū)間法

根據(jù)Bootstrap〔11〕的基本原理，以再抽樣方法估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化差的可信區(qū)間，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行等效或非劣效性檢驗(yàn)，其具體步驟為：

②按疾病狀態(tài)分組變量分層，用有放回的方法分別從病例組和對(duì)照組中抽取與各組例數(shù)相同的樣本，獲得用于計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化差的Bootstrap樣本;

④重復(fù)②、③，重復(fù)抽取B-1次，獲得B個(gè)Bootstrap樣本，一般來(lái)講B不小于2000;

(4)軟件實(shí)現(xiàn)

通過(guò)Rokit3.0，并結(jié)合PlotROC實(shí)現(xiàn)雙正態(tài)模型ROC曲線的構(gòu)建和參數(shù)估計(jì)。利用SAS 8.0完成兩曲線等效性或非劣效性檢驗(yàn)，及Bootstrap基礎(chǔ)上的可信區(qū)間檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1.ROC曲線的構(gòu)建

從表1可以看出兩試劑盒均顯示作為冠心病的診斷指標(biāo)，氧化低密度脂蛋白R(shí)OC曲線下面積分別為0.9747和0.9910，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明診斷準(zhǔn)確性較高，具有臨床診斷價(jià)值。其ROC曲線如圖1所示。

表1 兩試劑盒曲線下面積及其參數(shù)估計(jì)

2.曲線下面積非劣效性檢驗(yàn)

由于本次試驗(yàn)的目的在于證實(shí)CHN試劑盒的診斷準(zhǔn)確性非劣于SWZ試劑盒，故只進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)，取Δ=0.05，則ε=0.8024。由表3可以看出，Z=3.8114大于Z0.05=1.645，故拒絕 H0，可以認(rèn)為 CHN試劑盒的診斷準(zhǔn)確性非劣于SWZ試劑盒。同時(shí)，Bootstrap可信區(qū)間也表明大于-ε=-0.8024，結(jié)論和非劣效性檢驗(yàn)結(jié)果一致。

討 論

有研究表明〔10〕，雖然雙正態(tài)模型是以正態(tài)分布假定為基礎(chǔ)的，但實(shí)際應(yīng)用中可適當(dāng)放寬這樣的假定，即使資料服從指數(shù)分布、二項(xiàng)分布、Poisson分布、χ2分布、Gamma分布等，利用雙正態(tài)模型仍能得到較好地近似，尤其在樣本量較大或結(jié)合使用MLE法對(duì)兩個(gè)參數(shù)進(jìn)行估計(jì)的情況下，具有較好的穩(wěn)健性。

圖1 兩試劑盒ROC曲線

表2 兩試劑盒統(tǒng)計(jì)描述

Liu等〔6〕通過(guò)模擬實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，無(wú)論正態(tài)分布還是偏態(tài)分布(如指數(shù)分布)，基于標(biāo)準(zhǔn)化差的等效性或非劣效性檢驗(yàn)在控制假陰性的發(fā)生和檢驗(yàn)效能方面均優(yōu)于非參數(shù)檢驗(yàn)方法，表現(xiàn)出了較好的穩(wěn)健性，但若資料不服從雙正態(tài)假定時(shí)，利用在Bootstrap基礎(chǔ)上的標(biāo)準(zhǔn)化差區(qū)間法進(jìn)行等效性或非劣效性檢驗(yàn)更值得推薦。對(duì)于等級(jí)資料，雖然標(biāo)準(zhǔn)化差法的表現(xiàn)仍然優(yōu)于非參數(shù)法，但在ROC曲線下面積的等效性或非劣效性檢驗(yàn)中，其II型錯(cuò)誤的發(fā)生率仍然較大，因此對(duì)于等級(jí)資料ROC曲線下面積的等效性或非劣效性檢驗(yàn)仍有待進(jìn)一步研究。

表3 兩試劑盒曲線下面積等效性檢驗(yàn)結(jié)果

從本次研究的兩個(gè)試劑盒來(lái)看，兩試劑盒均顯示作為冠心病的診斷指標(biāo)，氧化低密度脂蛋白具有較高診斷準(zhǔn)確性，兩試劑盒均具有臨床診斷推廣價(jià)值。從非劣效性檢驗(yàn)的結(jié)果可以看出，具有較高性價(jià)比的CHN試劑盒在冠心病診斷上非劣于已經(jīng)投入臨床使用的SWZ試劑盒，在國(guó)內(nèi)臨床市場(chǎng)有較好的前景。

1.Gregory Mark.Receiver-operating characteristic(ROC)plots：fundamental evaluation tool in clinical medicine.Clin Chem，1993，39(4)：561-567.

2.Copas JB，Corabitt P.Overestimation of the receiver operating characteristic curve for logistic regression.Biometrika，2002，89(2)：315-331.

3.Obuchowski N.Testing for equivalence of diagnostic tests.American Journal of Radiology，1997，168：13-17.

4.Zhou XH，Obuchowski NA，McClish DK.Statistical methods in diagnostic medicine.Wiley：New York，2002，188-192.

5.Bamber D.The area above the ordinal dominance graph and thearea below the receiver operating characteristic graph.J.Math.Psychol，1975，12：387-415.

6.Liu JP，Ma MCh，Wu ChY，et al.Tests of equivalence and non-inferiority for diagnostic accuracy based on the paired area sunder ROC curves.Statist.Med，2006，25：1219-1238.

7.Green DM，Swets JA.Signal Detection theory and Psychophysics.New York：Wiley，1966.

8.Schuirmann DJ.A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability.J.Pharmacokin.Biopharm.，1987，15(6)：657-680.

9.Serfling RJ.Approximation theorems of mathematical statistics.Wiley：New York，1978，19-21.

10.Harley J，Hajian-Tilaki Kl.A comparison of parametric and nonparametric approaches to ROC analysis of quantitative diagnostic tests.Med.Decis.Making，1997，17(1)：96-102.

11.Efron B，Tibshirani RJ.An introduction to the bootstrap.Chapman ＆Hall：New York，1993，168-176.

12.劉勤，金丕煥，高爾生.Bootstrap方法及其醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，1998，32(1)：52-53.

Application of Equivalence or Non-Inferiority Test for Diagnostic Accuracy under the Bi-normal Distribution Based on the Areas of ROC in Two OxLDL Kits for Coronary Heart Disease Diagnostic

ChenWeizhong，ZhangJuying．DepartmentofHealthStatistics，SichuanUniversity(610041)，Chendu

ObjectiveTo assess equivalence or non-inferiority in accuracy between two OxLDL kits for coronary heart disease diagnostic，plot ROC curves and compare the are as using equivalence or non-inferiority test.MethodsAccording to the theory of ROC and the statistical meaning of the parameters，the bi-normal model ROC curves were plotted，the areas under the curves were estimated and compared using the standardized difference approach and the standardized difference confidence interval based on bootstrap for assessing equivalence or non-inferiority in diagnostic accuracy.ResultsThe different kits show conformably that the OxLDL is suitable for Coronary Heart Disease diagnostic，the kit of CHN is non-inferior to the SWZ.ConclusionResults from the trial have shown that the accuracy of OxLDL for coronary heart disease diagnostic.At the same time，explore a right way to put forward equivalence or non-inferiority test using the standardized difference approach under the bi-normal distribution and confidence interval approach based on bootstrap，provide a theoretical reference for similar problems.

Equivalence test;Non-inferiority test;Standardized difference;ROC;Bootstrap