翁舜章 鐘志剛 李進(jìn)展 莊勉航

臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別探析

翁舜章 鐘志剛 李進(jìn)展 莊勉航

筆者從目的、基本方法、風(fēng)險(xiǎn)與受益、遵循的原則、患者的選擇、藥物的選擇和應(yīng)用、知情同意、資料和數(shù)據(jù)、質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)分析了臨床試驗(yàn)和臨床治療的區(qū)別,供大家參考。

臨床試驗(yàn);臨床治療;區(qū)別

我國藥物臨床試驗(yàn)的管理是始于上個(gè)世紀(jì)八十年代,隨著生物醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展和對科學(xué)倫理學(xué)的深入研究,人們越來越認(rèn)識到,臨床試驗(yàn)與臨床治療的目的和目標(biāo)并不互相排斥,但兩者還是存在很大的區(qū)別。把兩者混同起來,必然會造成治療性的誤解,從而損害了臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)基礎(chǔ)和基本道德要求[1]。要準(zhǔn)確地理解藥物臨床試驗(yàn)內(nèi)涵,并能按規(guī)范去實(shí)施,研究者必須準(zhǔn)確地把握好臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別。

1 臨床試驗(yàn)的科學(xué)范疇[2]

臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)在人體進(jìn)行的、以回答與健康相關(guān)問題的科學(xué)研究工作,包括新藥、新的醫(yī)療器械、新的治療與診斷技術(shù)應(yīng)用的安全與有效性的評價(jià),新的臨床治療方法的探索與驗(yàn)證等。雖然臨床前相關(guān)研究結(jié)果,在一定程度上能夠提示試驗(yàn)藥物的安全有效性;但藥物的基本屬性,決定了這些研究結(jié)果不能替代臨床試驗(yàn)結(jié)果,藥物的臨床試驗(yàn),是在藥物研發(fā)過程中,從動(dòng)物試驗(yàn)到臨床應(yīng)用的不可逾越的橋梁,通過這一過程,研究與評價(jià)者力圖在有限的時(shí)間和樣本中,獲取更多的安全有效性信息,且隨著科學(xué)與技術(shù)的進(jìn)步,人們寄予這一過程更多的期待。

臨床試驗(yàn)是以臨床醫(yī)學(xué) (包括治療、診斷、倫理等)為基礎(chǔ),并豐富以藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)、現(xiàn)代生物技術(shù)、信息學(xué)等內(nèi)容的一門復(fù)雜的新型學(xué)科,它集相關(guān)科學(xué)技術(shù)與社會學(xué)于一體,服務(wù)于將科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步應(yīng)用于改善人類健康的崇高事業(yè)。由于學(xué)科本身的復(fù)雜性,相關(guān)領(lǐng)域人員只有通力協(xié)作,才能較好地完成每一個(gè)試驗(yàn)工作,而從事這門學(xué)科研究工作的群體,自然承載著更加神圣的社會責(zé)任。

2 臨床試驗(yàn)與臨床治療的比較[3]

2.1 臨床試驗(yàn)與臨床治療的主要區(qū)別

表1 臨床試驗(yàn)與臨床治療的主要區(qū)別

2.2臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別分析

2.2.1目的臨床治療是通過各種有效的治療手段對個(gè)體患者提供最佳治療,促進(jìn)患者健康。而臨床試驗(yàn)是以受試者群體為核心,以未來患者受益為目的的生物醫(yī)學(xué)研究,其根本目的在于通過人體試驗(yàn),探索和評價(jià)一種新的治療方法或新的藥品對特定適應(yīng)證的療效和安全性,獲得可普遍性的知識。

2.2.2 基本方法 臨床治療是針對個(gè)體的綜合征狀,施用常規(guī)治療方法和伴隨藥物,并根據(jù)個(gè)體患者的病情變化對治療方法加以調(diào)整改變。而為了保證研究的科學(xué)性、有效性,減少人為的偏倚,臨床試驗(yàn)通常采用隨機(jī)、對照、雙盲等方法,并嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案實(shí)施,一般不能根據(jù)受試者的病情變化而改變,其更側(cè)重的是研究目的,而非受試者本人的健康利益。

2.2.3 風(fēng)險(xiǎn)與受益 臨床試驗(yàn)與臨床治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)是難以避免的,患者或受試者均需接受各種化驗(yàn)檢查以及服用藥物、注射、手術(shù)等醫(yī)學(xué)干預(yù)措施。不同之處在于:臨床治療中患者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)可以為“治療為患者自身帶來的受益”所抵消[1],患者的利益是第一位的,患者獲得健康的受益要大于所承擔(dān)的治療上的風(fēng)險(xiǎn)。而臨床試驗(yàn)中受試者的利益可以不是第一位[4],其受益分為:①受試者直接受益;②他人受益(如社會大眾和未來的患者);其面臨的風(fēng)險(xiǎn)是雙重的,既有常規(guī)治療本身的不良反應(yīng)、副作用等治療風(fēng)險(xiǎn),也有為了保證研究科學(xué)性而使用的設(shè)計(jì)方法、檢測手段造成的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn),如隨機(jī)入組安慰劑組的受試者,可能面臨無法按照個(gè)體的特殊性使用最適合的治療。因此入組病例時(shí)應(yīng)力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。

2.2.4 遵循的原則 單純的臨床治療只是針對某一患者個(gè)體進(jìn)行的治療行為,不需要進(jìn)行統(tǒng)一的設(shè)計(jì),它所遵循的是相關(guān)的治療學(xué)原則。而臨床試驗(yàn)需經(jīng)過科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì),并嚴(yán)格遵循《紐倫堡法典》、《赫爾辛基宣言》、《貝爾蒙報(bào)告》、《涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》等倫理道德準(zhǔn)則;遵循對照、隨機(jī)、盲法、可重復(fù)的科學(xué)性原則;執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》、《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》等現(xiàn)行法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

2.2.5 患者的選擇 臨床治療是針對同一病種中所有患者進(jìn)行治療,而臨床試驗(yàn)則是對同一病種的所有患者按照嚴(yán)格的特定要求篩選患者,患者只有同時(shí)滿足符合試驗(yàn)方案中入選標(biāo)準(zhǔn)及不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的情況下,才能入組試驗(yàn)。實(shí)際上,同一病種的所有患者也只有少數(shù)患者能成為受試者參加臨床試驗(yàn)。

2.2.6 藥物、劑型、給藥途徑、劑量、療程 在臨床治療中,只要有利于治療的藥物均可選用,藥物的選擇范圍廣,其合并用藥、個(gè)體化用藥、綜合治療的情況非常多見。治療用藥的劑型和給藥途徑可根據(jù)臨床需要來確定,同一種藥物在治療的不同階段,可選用口服、肌內(nèi)注射或靜脈滴注等不同的劑型。治療用藥的劑量和療程也可根據(jù)患者的病情、聯(lián)合用藥情況、個(gè)體對藥物的反應(yīng)等進(jìn)行調(diào)整,療程不一。

而臨床試驗(yàn)中,試驗(yàn)用藥品不能改變,并嚴(yán)格限制使用合并用藥。在特殊情況下必須合并用藥時(shí)要符合方案的要求,特別是要避免使用已知有效的藥物,以免干擾對試驗(yàn)藥療效和安全性的評價(jià)。試驗(yàn)藥的劑型、給藥途徑是確定的,在每一療程中,試驗(yàn)用藥和每天用藥次數(shù)、劑量、療程等在試驗(yàn)方案中也有明確規(guī)定,其劑量的調(diào)整要以受試者的實(shí)驗(yàn)室檢查或體格檢查(如血壓)數(shù)據(jù)為依據(jù),并嚴(yán)格按試驗(yàn)方案規(guī)定的時(shí)間窗或特定的療程進(jìn)行。

2.2.7 知情同意 臨床治療的知情同意就是要求醫(yī)務(wù)人員為患者提供其做決定所必需的足夠信息,包括治療方法、目的、優(yōu)缺點(diǎn)、并發(fā)癥、副作用等,讓患者在權(quán)衡利弊后,對醫(yī)務(wù)人員所擬定的診治方案作出同意或否定的決定,其所側(cè)重的是醫(yī)生的醫(yī)療告知義務(wù)。臨床試驗(yàn)更為注重尊重人的自主性原則,受試者享有自愿參加與隨時(shí)退出試驗(yàn)的權(quán)利,受到損害時(shí)獲得治療和賠償?shù)臋?quán)利。臨床試驗(yàn)中知情同意過程應(yīng)符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則,醫(yī)生需要將試驗(yàn)的詳細(xì)信息完整地告知患者,患者在充分理解的基礎(chǔ)上自愿同意參加臨床試驗(yàn),醫(yī)患的關(guān)系轉(zhuǎn)換為“研究者”和“受試者”的關(guān)系;受試者在研究過程中可以隨時(shí)退出試驗(yàn),其醫(yī)療權(quán)益不受歧視;在試驗(yàn)前的知情同意過程以及試驗(yàn)過程中知情同意書的任何修改都必須經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方可實(shí)施,受試者必須再次簽署修改后的知情同意書。

2.2.8 病例脫落 臨床治療中,并無所謂病例脫落的說法,患者可憑本人意愿、喜好選擇就診醫(yī)生或醫(yī)院,應(yīng)診醫(yī)生通常是不需要收集該患者轉(zhuǎn)科、轉(zhuǎn)院治療的后續(xù)相關(guān)資料。而臨床試驗(yàn)則不同,當(dāng)患者成為受試者時(shí),雖然知情同意書承諾患者可隨時(shí)退出臨床試驗(yàn),但同時(shí)也會要求受試者盡量完成全部的試驗(yàn),以保證試驗(yàn)的連續(xù)性、數(shù)據(jù)的完整性和試驗(yàn)的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)脫落的病例嚴(yán)格控制在試驗(yàn)總病例數(shù)的20%以內(nèi),對于脫落病例,研究者除需詳細(xì)說明脫落原因外,還需盡可能完成最后一次隨訪和相關(guān)的檢查,并將結(jié)果及時(shí)填寫在研究病歷、病例報(bào)告表中。

2.2.9 資料和數(shù)據(jù) 對于一個(gè)患者群體,臨床治療是根據(jù)治療的需要來收集資料和數(shù)據(jù),并不要求資料的完整和數(shù)據(jù)的精確。而臨床試驗(yàn)需按試驗(yàn)方案的規(guī)定在不同療程的特定時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)的檢查,收集所有相關(guān)的信息和數(shù)據(jù),填寫在病例報(bào)告表、研究病歷中,關(guān)鍵數(shù)據(jù)不得缺失。在整個(gè)試驗(yàn)中,數(shù)據(jù)的缺失被限制在一定的范圍內(nèi),過多的缺失則直接導(dǎo)致試驗(yàn)的失敗。臨床試驗(yàn)資料中填寫的數(shù)據(jù)必須保證完整、準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠、可溯源。

2.2.10 質(zhì)量保證 在臨床治療中,質(zhì)量的保證體現(xiàn)在對患者的正確診斷、治療,并取得相對良好的治療效果。而臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格執(zhí)行 GCP,并按照試驗(yàn)方案、各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求開展工作。GCP對藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證體系包括 4個(gè)環(huán)節(jié):質(zhì)量控制、監(jiān)查、稽查和檢查,臨床試驗(yàn)質(zhì)量的第一責(zé)任人是研究者。其中質(zhì)量控制應(yīng)由主要研究者(PI)全面負(fù)責(zé),由各個(gè)研究者或其他參與人員具體實(shí)施和執(zhí)行。監(jiān)查任務(wù)主要由監(jiān)查員(申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人)來完成,包括試驗(yàn)前、進(jìn)行中及結(jié)束后對臨床試驗(yàn)的各承擔(dān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行訪視,隨時(shí)了解試驗(yàn)進(jìn)行情況、核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、方案依從性、試驗(yàn)藥物管理、受試者的保護(hù),以及存在的問題是否得到及時(shí)的糾正,并將每次訪視情況報(bào)告申辦者?；槭撬幈O(jiān)部門或申辦者委托不直接涉及試驗(yàn)的人員對臨床試驗(yàn)進(jìn)行的系統(tǒng)而獨(dú)立的檢查。檢查包括機(jī)構(gòu)辦的內(nèi)部檢查和 SFDA組織的定期檢查、有因檢查、飛行檢查或通知檢查以及資格認(rèn)定現(xiàn)場檢查、復(fù)核檢查等。

2.2.11記錄性文件 臨床治療中記錄性文件主要是原始病歷,病歷的記錄包括問診、查體、輔助檢查、診斷、治療、病情變化過程分析、護(hù)理等,書寫繁簡不一、差異較大。而臨床試驗(yàn)除做好原始病歷記錄外,還有病例報(bào)告表(CRF)、研究病歷及藥物的分發(fā)、使用、保存、回收等等記錄。CRF中不能出現(xiàn)受試者姓名、身份的信息,它對受試者的基本情況、試驗(yàn)過程、觀察指標(biāo)、療效判斷、不良反應(yīng)等等都是以統(tǒng)一的表格形式來記錄的。各種記錄既是對藥品的安全性、有效性進(jìn)行評價(jià)的依據(jù),也是臨床試驗(yàn)是否按照GCP、試驗(yàn)方案和 SOP進(jìn)行的主要證據(jù),“沒有書面記錄就不承認(rèn)有關(guān)行為發(fā)生過”,所以準(zhǔn)確、真實(shí)而完整的記錄是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量和數(shù)據(jù)可靠性的基礎(chǔ)。

2.3 其他方面 臨床治療與臨床試驗(yàn)的區(qū)別還體現(xiàn)在如臨床觀察指標(biāo)、療效判斷、不良反應(yīng)觀察等方面。臨床治療中,一般所需觀察的指標(biāo)是與疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)、臨床檢驗(yàn)指標(biāo),以及與治療藥物相關(guān)的一些特定指標(biāo)等,對療效的判斷多以某一個(gè)體疾病治愈與否來判斷,而對藥品不良反應(yīng)的觀察僅要求報(bào)告一些嚴(yán)重不良反應(yīng)和罕見不良反應(yīng)。

在臨床試驗(yàn)中,對一般常規(guī)檢查、血液生化檢查、特殊檢查等有明確的要求,對主要觀察指標(biāo)、次要觀察指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)也有詳細(xì)的規(guī)定;對出現(xiàn)的不良事件和嚴(yán)重不良事件,則要求觀察認(rèn)真仔細(xì)、判斷客觀,記錄所有的不良事件,并及時(shí)上報(bào)嚴(yán)重不良事件。臨床試驗(yàn)對療效的判斷不是針對某一個(gè)體治療結(jié)果的判斷,而是通過有限的試驗(yàn)例數(shù),運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法,對所有受試者臨床試驗(yàn)過程的各項(xiàng)檢測指標(biāo)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)、分析,以期對一種新的治療方法或新的藥品特定適應(yīng)證的療效和安全性得出客觀的、恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)。

以上是筆者在專家總結(jié)的基礎(chǔ)上,結(jié)合自身從事臨床試驗(yàn)工作的體會,希望能對加深藥物臨床試驗(yàn)工作的認(rèn)識有所幫助。

[1] 胡林英.論臨床試驗(yàn)中的治療性誤解及對策.醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2006,2,27(2):58-60.

[2] 邵穎.我國藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)發(fā)展史與期望.中國臨床藥理學(xué)雜志,2008,3,24(2):180-186.

[3] 高晨燕.試談臨床治療與臨床試驗(yàn)的區(qū)別.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心,http://www.cde.org.cn/search.do?method=searchList＆id=4.

[4] 汪秀琴,熊寧寧,王思成.中醫(yī)藥臨床研究與倫理審查.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2010,8,23(4):82-83.

515031汕頭市中心醫(yī)院(中山大學(xué)附屬汕頭醫(yī)院)