劉劍峰，韓建奎，侯桂華，徐文方

(1.山東大學齊魯醫(yī)院，山東濟南250012;2.山東大學醫(yī)學院，山東濟南250012;3.山東大學藥學院，山東濟南250012)

卡奈替尼(Canertinib，1)為不可逆的表皮生長因子受體(pan－ErbB)選擇性抑制劑，臨床研究表明本品對復發(fā)轉移性乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等多種腫瘤有較好療效，該藥由美國輝瑞公司和Warner Lambert公司聯(lián)合研制開發(fā)［1，2］。

1 合成路線

本研究參考文獻［3，4］，以2－氨基－4－氟苯甲酸和乙酸甲脒為起始原料，經環(huán)合、硝化、氯化、取代、氫化、?；确磻频每翁婺?1)，并對其中4步反應的工藝進行了改進:在6的制備中，降低了氯化亞砜的用量，殘留物用水洗，避免了副產物的產生，提高了收率;在7的制備中，3－氯－4－氟苯胺過量，同時加少量三乙胺，與反應生成的鹽酸成鹽，使反應更完全;在11的制備中，用15%Pd－C［5］代替鐵粉催化加氫反應，避免了鐵離子對產物的影響，提高了收率;在1的制備中，降低了反應物的配比，減少了副產物的產生，節(jié)約了成本，同時產物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重結晶，代替了柱色譜純化，提高了收率。改進后的工藝路線，目標化合物1的總收率為23.4%，比文獻收率提高了17.2%。合成路線見圖1。

2 實驗部分

所用儀器為RY－1熔點儀、Bruker Avance－DRX 600核磁共振儀(600 MHz)、APR 4000質譜儀，所用試劑均為化學純。

2.1 7－氟喹唑啉(4)的制備 將31.5 g(204 mmol)2－氨基－4－氟苯甲酸(2)和42 g(408 mmol)乙酸甲脒(3)加入反應瓶中，加200 mL 2－甲氧基乙醇，室溫攪拌1 h，回流18 h。減壓蒸除溶劑，殘留物中加入40 mL氨水，攪拌10 min，過濾，水洗，干燥得淡黃色固體(4)31 g，收率92.7%，mp:232～234℃(文獻［3］:收率90%，mp:235～237℃)。MS m/z: 165［M+H］+。

2.2 7－氟－6硝基喹唑啉(5)的制備 將31 g(189 mmol)化合物4溶于100 mL濃硫酸和100 mL發(fā)煙硝酸的混合液中，100℃下攪拌1 h。冷至室溫，將反應物倒入0.5 L冰水混合液中，攪拌，過濾，用少量水沖洗濾餅，80 mL乙酸重結晶，得黃色固體(5)30 g，收率76%，mp:280～282℃(文獻［3］:收率56%，mp:283～285℃)。MS m/z:210［M+H］+。

2.3 4－氯－7－氟－6硝基喹唑啉(6)的制備 將24 g (115 mmol)化合物5加入反應瓶中，加80 mL氯化亞砜，攪拌溶解，加少量N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，回流3 h，減壓蒸除溶劑，殘留物用水洗，過濾，干燥，得淡黃色固體(6)24.7 g，收率94.6%，mp:122～124℃(文獻［3］:無純化)。MS m/z: 228.5［M+H］+。

圖1 目標化合物的合成路線

2.4 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－氟－6硝基喹唑啉(7)的制備 將24.7 g(109 mmol)化合物6加入反應瓶中，加入250 mL異丙醇，攪拌10 min，加入17 g(120 mmol)3－氯－4－氟苯胺、15.5 g(150 mmol)三乙胺，室溫攪拌30 min，35℃下反應8 h，減壓蒸除溶劑，向殘留物中依次用水、碳酸氫鈉溶液、水、飽和食鹽水洗，過濾，干燥得淡黃色固體(7)33.9 g，收率92.6%，mp:238～240℃(文獻［4］:收率72%，mp:239～240℃)。MS m/z:337［M+H］+。

2.5 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－嗎啉基)丙氧基］－6硝基喹唑啉(10)的制備 將22.1 g(155 mmol)3－(4－嗎啉基)－1－丙醇(8)加入反應瓶中，加入90 mL四氫呋喃，攪拌10 min，加入5.25 g(22.8 mmol)金屬鈉，在氮氣保護下，20℃ 下攪拌2 h，得3－(4－嗎啉基)－1－丙醇鈉(9)。再將33.9 g(101 mmol)化合物7溶于50 mL四氫呋喃的溶液加入上述反應瓶中，回流反應18 h，減壓蒸除溶劑，殘留物加水，乙酸乙酯萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得黃色固體(10)33.5 g，收率72%，mp:238～240℃(文獻［4］:收率58%，mp:194～195℃)。MS m/z:462［M+H］+。

2.6 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－嗎啉基)丙氧基］－6氨基喹唑啉(11)的制備 將33.5 g(73 mmol)化合物10加入反應瓶中，加100 mL體積比為2∶1的甲醇、乙酸乙酯混合液，在氫氣壓力5 MPa下，室溫下用15%Pd－C催化氫化5 h，過濾，減壓蒸除溶劑，得黃色固體(11)28 g，收率89%， mp:166～168℃(文獻［4］:收率78%，mp:166～167℃)。MS m/z:432［M+H］+。

2.7 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－嗎啉基)丙氧基］－6－丙烯酰胺基喹唑啉(卡奈替尼，1)的制備 將28 g (65 mmol)化合物11、12.9 g(180 mmol)丙烯酸、2.8 g(28 mmol)三乙胺，加入反應瓶中，加入100 mL N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，氮氣保護下，0℃ 下分次加入19.2 g(100 mmol)1－乙基－3－(3－二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHCl)，室溫反應3 h，加水，用 乙酸乙酯萃取，合并有機相，用水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重結晶，得淡黃色固體(1) 18.6 g，收率59%，mp:189～192℃(文獻［4］:收率38%，mp: 188～190℃)。1H NMR(DMSO－d6)δ:9.78(s，1H，CONH)，9.63(s，1H，NH)，8.89(s，1H，H－5)，8.54(s，1H，H－2)，8.12(dd，JH－F=6.8 Hz，J=2.6 Hz，1H，H－2)，7.80(m，1H，H－6)，7.43(dd，JH－F=9.2 Hz，J=9.2 Hz，1H，H－5)，7.29(s，1H，H－8)，6.71(dd，J1=17.1 Hz，J2=10.2 Hz，1H，CH=CH2)，6.32(dd，J1=17.1 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH= CH2)，5.81(dd，J1=10.2 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH=CH2)，4.27(t，J=6.4 Hz，2H，CH2CH2CH2O)，3.57(t，J=4.6 Hz，4H，嗎啉基)，2.47(t，J=6.9 Hz，2H，CH2CH2CH2N)，2.39 (m，4H，嗎啉基)，2.01(五重峰，J=6.8 Hz，2H，CH2CH2CH2).MS m/z:486［M+H］+。

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