抗前列腺癌藥Abiraterone acetate

abiraterone;CYP17抑制劑;去勢(shì)抵抗性前列腺癌;雄激素受體

雄激素剝奪療法作為晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法迄今已有50余年。去勢(shì)手術(shù)對(duì)多數(shù)患者起初有效，但最終會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，主要原因是前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展與雄激素受體(AR)受到雄激素的持續(xù)刺激有關(guān)，而患者在接受去勢(shì)手術(shù)后體內(nèi)仍能合成雄激素——因?yàn)樾奂に厣锖铣蛇^程中的限速酶CYP17A1不僅存在于睪丸中，也存在于腎上腺及前列腺癌細(xì)胞中。一直以來，研究人員不斷努力，試圖尋找可持久抑制雄激素生物合成的療法，以期能有效推遲CRPC的進(jìn)展?？拐婢幫颠蚓哂休^弱的CYP17A1抑制活性，且曾被證實(shí)對(duì)前列腺癌有一定抗腫瘤作用，然而因在其有效治療濃度下毒性較大，故其應(yīng)用受到了限制。Couger Biotechnology公司(現(xiàn)已被強(qiáng)生公司收購(gòu))開發(fā)的Abiraterone醋酸鹽(CB－7630)為一種口服有效的CYP17A1抑制劑，對(duì)CYP17A1抑制活性為酮康唑的10～30倍，且毒性較小。臨床研究表明，本品可使前列腺癌患者體內(nèi)前列腺特異性抗原(PSA)水平顯著下降，且毒性在可接受的范圍內(nèi)。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:154229－18－2

藥理學(xué)研究Abiraterone對(duì)CYP17具有高親和力及高選擇性，表觀抑制常數(shù)(Kiapp)低于1 nmol·L－1。給 WHT 小鼠腹腔注射 abiraterone 醋酸鹽(0.5 mmol·kg－1，qd，共 14 天)后，體內(nèi)循環(huán)睪酮降至未檢出水平，血漿睪酮降至0.1 nmol·L－1或更低，血漿中黃體生成素(LH)水平則升高了3～4倍;而一些對(duì)雄激素敏感的器官，如前列腺、精囊、腎和睪丸等的質(zhì)量明顯減少;但腎上腺質(zhì)量未受影響，提示皮質(zhì)酮生成未受抑制。酮康唑則可使腎上腺質(zhì)量顯著升高。

相比于酮康唑?qū)YP17非選擇性的微弱的抑制作用，abiraterone對(duì)CYP17的抑制作用是不可逆的，且活性強(qiáng)、選擇性高。一項(xiàng)臨床前研究結(jié)果顯示，abiraterone能明顯抑制CYP17中C17，20－裂解酶和17α－羥化酶的活性，IC50分別為 2.9 和 4 nmol· L－1，而酮康唑則分別為 26 和 65 nmol·L－1。

藥動(dòng)學(xué)與代謝給 WHT小鼠腹腔注射 abiraterone醋酸鹽(0.5 mmol·kg－1)后，其在小鼠體內(nèi)迅速發(fā)生脫乙酰反應(yīng)。給藥后6小時(shí)血漿中的脫乙酰物濃度達(dá)到最高值(高于1μmol·L－1)，且可維持24小時(shí)的較高濃度(約0.3μmol·L－1)，上述結(jié)果提示abiraterone具有持久的CYP17A1抑制活性。

在一項(xiàng)有26名曾接受過抗雄激素藥物(氟他胺或環(huán)丙孕酮)治療的晚期前列腺癌患者參加的劑量遞增的藥動(dòng)學(xué)研究中，受試者單次口服 abiraterone醋酸鹽(初始劑量為10 mg，依次遞增至30、100、200、500和 800 mg)。結(jié)果顯示，本品劑量在100 mg以下時(shí)，血漿中檢測(cè)不到藥物，睪酮水平亦無明顯變化;本品在人體中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在較大個(gè)體差異，對(duì)于給定的給藥劑量，不同受試者之間的血藥濃度曲線下面積(AUC)最大可相差10倍，使得劑量－藥動(dòng)學(xué)參數(shù)關(guān)系的分析工作難度大大增加。本品平均血藥峰濃度時(shí)間(tmax)為2.7 h，半衰期(t1/2)為27.6 h。即使劑量高至 800 mg·d－1也未見發(fā)生藥物吸收飽和的跡象。

安全性在一項(xiàng)由6名前列腺癌患者參加的開標(biāo)記Ⅰ期臨床研究中，受試者口服使用abiraterone醋酸鹽(劑量為 500 mg·d－1，連續(xù)給藥 12天)，結(jié)果，所有受試者均能較好耐受本品，未見出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。治療過程中可見輕度頭痛、潮熱、暫時(shí)性情緒變化，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

一項(xiàng)在英國(guó)進(jìn)行、由21名無化療史的CRPC患者參加的劑量遞增的Ⅰ期臨床研究中，受試者口服使用abiraterone醋酸鹽(劑量分別為250、500、750、1 000和2 000mg，qd，連續(xù)治療28天)。結(jié)果顯示，未見與治療相關(guān)的3/4級(jí)毒性或劑量限制性毒性(DLT)。研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)如高血壓、低鉀血及肢體水腫等主要是因?yàn)槔^發(fā)性鹽皮質(zhì)激素水平過高的緣故，這些癥狀可通過使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑依普利酮來控制。需注意的是，在治療時(shí)應(yīng)盡可能避免給患者使用螺內(nèi)酯，因?yàn)樵撍幵粓?bào)道可激活A(yù)R信號(hào)途徑。研究中未見有受試者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。基于單獨(dú)使用abiraterone醋酸鹽可能出現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血壓和低鉀血，故有人嘗試將abiraterone醋酸鹽與潑尼松聯(lián)用，如在一項(xiàng)由33名化療失敗的CRPC患者參加的Ⅱ期研究中，受試者接受abiraterone(1 000 mg，qd)+潑尼松(5 mg，bid)。結(jié)果，大多數(shù)不良反應(yīng)的程度為1/ 2級(jí)，與治療相關(guān)的高血壓程度為3級(jí)。

臨床研究上述在英國(guó)進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究也對(duì)abiraterone醋酸鹽的臨床療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，66%的受試者PSA水平降低了30%甚至更多。給藥前，受試者循環(huán)睪酮水平維持在行去勢(shì)手術(shù)后的范圍，給予上述各劑量的abiraterone醋酸鹽后均迅速降至未檢出水平。治療過程中未見睪酮、雄甾烯二酮(AED)、脫氫表雄酮(DHEA)或硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)水平升高，也未見PSA水平升高或疾病進(jìn)展，表明本品對(duì)CYP17具有持續(xù)、不可逆的抑制作用。此外，患者用藥后出現(xiàn)癥狀緩解，11名治療前需使用鎮(zhèn)痛藥的受試者中有8名在治療后減少了鎮(zhèn)痛藥的藥量或停用，7名治療前乳酸脫氫酶水平較高的受試者中有5名在治療后降低至正常水平，8名腫瘤大小可測(cè)量的病人中有5名依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)被評(píng)為部分緩解。

另一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的研究共有27名受試者參加，其中18名曾接受過酮康唑治療，該研究評(píng)價(jià)了酮康唑治療史對(duì)abiraterone醋酸鹽療效的影響。結(jié)果顯示，14名(52%)受試者接受abiraterone醋酸鹽后PSA水平下降了50%以上，有酮康唑治療史的18名病人中有9名(50%)PSA水平下降50%以上;無酮康唑治療史的9名病人中有5名(56%)對(duì)本品產(chǎn)生應(yīng)答。3名曾因酮康唑毒性而停止治療的病人中有2名在接受本品后PSA水平下降。15名曾使用過酮康唑且發(fā)生疾病進(jìn)展的病人中有7名(47%)在接受本品后PSA水平下降。上述結(jié)果表明，酮康唑治療史不會(huì)增加abiraterone醋酸鹽的使用風(fēng)險(xiǎn)，該研究中大多數(shù)病人均對(duì)本品產(chǎn)生應(yīng)答。

此后，研究人員在58名曾接受多西紫杉醇化療但失敗的CRPC病人(31名無酮康唑治療史，27名有酮康唑治療史)中展開了 abiraterone醋酸鹽(1 000 mg，qd)+ 潑尼松(5 mg，bid)治療方案的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果顯示，21名(36%)受試者在治療后其PSA水平下降50%以上，其中包括無酮康唑治療史的14名(45%)受試者和有酮康唑治療史的7名(26%)受試者。PSA進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)為169天(95%置信區(qū)間為82～200天)。

另一項(xiàng)在47名曾接受過多西紫杉醇治療的CRPC患者中進(jìn)行的Ⅱ期研究對(duì)口服abiraterone醋酸鹽(1 000 mg，qd，28天為1個(gè)療程)的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，24名(51%)給藥后PSA水平下降50%以上，35名依據(jù)RECIST評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)病情可評(píng)價(jià)的病人中，6名(17%)部分緩解，23名(66%)病情穩(wěn)定。治療持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為167天(95%置信區(qū)間為130～201天)，17名患者接受了大于6個(gè)療程的治療時(shí)間，8名病人的治療時(shí)間為12個(gè)療程或更久。

一項(xiàng)由33名未曾接受化療的CRPC病人參加的Ⅱ期臨床研究對(duì)abiraterone醋酸鹽(1 000 mg，qd)+潑尼松(5 mg，bid)的聯(lián)合治療方案進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，在27名病情可評(píng)價(jià)的受試者中，24名(89%)受試者病情緩解(即PSA水平降低)，其中23名(85%)PSA水平下降50%以上，治療至12周時(shí)，21名(78%)受試者保持低PSA水平。此外，該治療方案也可被較好地耐受。但該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)被報(bào)道時(shí)，PSA進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)尚未獲得。

一項(xiàng)由54名無化療史的CRPC患者參加的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究對(duì)abiraterone醋酸鹽(1 000 mg，qd)的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究人員公布了其中42名受試者參與完成的Ⅱ期擴(kuò)展研究結(jié)果:28名(67%)病人PSA水平下降50%以上，且8名(19%)患者下降了90%以上。24名治療前腫瘤大小可測(cè)量的病人中有9名(37.5%)病情部分緩解。PSA進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)為225天(95%置信區(qū)間為162～287天)。一項(xiàng)對(duì)上述所有54名受試者治療結(jié)果的分析報(bào)告指出，治療前DHEA、DHEAS、AED及雌二醇水平越高，則給予abiraterone醋酸鹽后PSA下降50%以上的可能性就越大。

一項(xiàng)有1195名患有轉(zhuǎn)移性CRPC的受試者(曾接受過1或2種包括多西紫杉醇在內(nèi)的化療方案)參加的Ⅲ期臨床研究已完成，相關(guān)結(jié)果現(xiàn)已在ESMO會(huì)議上公布。該項(xiàng)研究中，797名受試者接受abiraterone醋酸鹽(1 000 mg，qd)+潑尼松(5 mg，bid)，398 名接受安慰劑(1 000 mg，qd)+ 潑尼松(5 mg，bid)，主要考察指標(biāo)為總生存期中位數(shù)，次級(jí)指標(biāo)包括PSA進(jìn)展時(shí)間、放射學(xué)檢查顯示無進(jìn)展的生存期及PSA應(yīng)答率。結(jié)果，abiraterone醋酸鹽組和安慰劑組受試者的總生存期中位數(shù)分別為14.8和10.9個(gè)月(P＜0.000 1)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.65(95%置信區(qū)間為0.54～0.77);Abiraterone醋酸鹽組和安慰劑組受試者的次級(jí)指標(biāo)間亦存在顯著性差異。Abiraterone醋酸鹽組比安慰劑組受試者液體潴留和低鉀血發(fā)生率略高(分別為30%vs22%和17%vs8%)，兩組3/4級(jí)低鉀血和3/4級(jí)高血壓發(fā)生率分別為3.8%vs0.8%和1.3%vs0.3%;兩組谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素(LFT)異常發(fā)生率分別為10%和8%，心臟紊亂發(fā)生率分別為12.5%和9%?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，強(qiáng)生公司計(jì)劃在美國(guó)和歐盟提交將本品用于治療CRPC的上市申請(qǐng)。

R 979.1