劉 虹， 劉 芳， 朱曉月， 王 萌， 王 怡

(天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院方劑學教育部重點實驗室，天津300193)

香加皮(Cortex Periplocae)為蘿藦科植物杠柳(Periploca Sepium Bge.)的干燥根皮，常用于復方之中治療慢性充血性心力衰竭［1-4］，近年來對香加皮抗腫瘤活性的研究也屢見報道［5-10］。2005版中國藥典中注明香加皮“有毒”，每日用量3～6 g。香加皮毒性反應主要表現(xiàn)為強心苷中毒［11］:治療劑量下可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、心動過緩，劑量過大出現(xiàn)室性早博、心室顫動、心房顫動、房室傳導阻滯等。臨床曾有過量服用香加皮的不良反應報道。香加皮的主要化學成分有強心苷類、C21甾體苷類、低聚糖、甾醇類等，其中杠柳毒苷是一種強心苷成分［12］，其結構式如下:

杠柳毒苷是香加皮治療慢性充血性心力衰竭的有效成分［13-14］，同時也是香加皮使用不當時產生毒副作用的成分。下面從藥學角度對香加皮產生毒副反應的原因進行分析并提出對策。

1 香加皮產生毒副反應的原因分析

1.1 與香加皮飲片中杠柳毒苷的含量差異有關

文獻中已建立HPLC法并測定了市售香加皮飲片中杠柳毒苷含量［15-16］。研究結果表明，香加皮飲片中杠柳毒苷含量差異很大，見表1。

表1 香加皮飲片中杠柳毒苷含量

由表1可見，香加皮飲片中杠柳毒苷含量差異很大，最高值為4.7 mg/g，最低值為0.6 mg/g，相差約8倍。

1.2 與藥材的新鮮程度和用藥部位有關

文獻報道對采自天津薊縣青山嶺地區(qū)的新鮮香加皮藥材進行了測定［17］，結果發(fā)現(xiàn)新采的杠柳根皮中杠柳毒苷含量高達10.3 mg/g。該結果提示:香加皮中杠柳毒苷含量可能與藥材的新鮮程度有關;以往人們對杠柳植物中杠柳毒苷的分布不甚了解，據對杠柳植物全草的分析，杠柳的根皮、莖皮、根的木質部、莖的木質部中均含有杠柳毒苷，葉和果中不含杠柳毒苷。有文獻報道某患者用杠柳帶果的地上部分充當五加皮煎水服用后導致死亡［18］，據分析可能與杠柳地上部分中含有杠柳毒苷有關。

1.3 與香加皮不同用藥方式有關

香加皮臨床用藥方式不同，造成杠柳毒苷提取率不同［19］，這也可能是香加皮在臨床應用過程中產生毒副反應的原因之一。在臨床應用中香加皮通常采用傳統(tǒng)的水煎煮方法;香加皮也用于浸漬法制備的祛風濕酒中，有時也因外形和功效與五加皮相似而誤用于五加皮酒中。因此，此文獻考察了杠柳毒苷不同用藥方式的提取率:水煮、38%乙醇浸漬分別為57.84%和99.85%，按照藥典規(guī)定的每日用量3～6 g以及表1香加皮的含量范圍、不同的提取率可以計算出:服用水煎劑者杠柳毒苷每日攝入量1.0～16.32 mg，服用酒劑者3.6～28.2 mg，如此大的波動范圍對患者的用藥安全不利，有可能造成毒副反應發(fā)生。

1.4 與香加皮誤用為五加皮有關

香加皮誤用為五加皮的現(xiàn)象較為普遍，文獻對天津市區(qū)32家零售藥店的五加皮用藥情況進行了調查，其中31家藥店將香加皮誤用為五加皮［16］。若民間誤用香加皮為五加皮泡酒，加之用量難以控制，更增加了發(fā)生毒副反應的可能性。采用水煎煮時雖然提取率較低，但因香加皮藥材中杠柳毒苷的含量波動較大，也有可能發(fā)生中毒的嚴重后果。

1.5 與不合理的合并用藥有關

香加皮中的杠柳毒苷是強心苷，強心苷類成分可選擇性地作用于心臟，加強心肌收縮力，但其治療安全范圍較小，病人對強心苷的個體差異卻很大，易出現(xiàn)中毒癥狀甚至死亡。臨床使用中醫(yī)師往往忽視其它中藥的強心作用，致使合并用藥時強心苷的毒性加劇。能增加強心苷毒性的中藥包括萬年青、羅布麻、蟾酥、洋金花、麻黃，及金錢草、澤瀉等排鉀利尿藥等，應該引起臨床醫(yī)師的高度重視［20］。另外，香加皮有一定的蓄積毒性［21］，因此應隨時注意病人用藥后的反應。

綜上所述，香加皮飲片中杠柳毒苷含量差異大、藥材的新鮮程度不同、不同用藥方式所帶來的杠柳毒苷提取率不同、香加皮被誤用為五加皮，以及不合理的合并用藥，均有可能造成香加皮的不良反應。

2 對香加皮安全用藥的建議

2.1 完善香加皮飲片及含有香加皮的中成藥的質量標準

建議中國藥典增加香加皮中杠柳毒苷的含量測定以嚴格控制藥材質量。2010版中國藥典中香加皮含量測定項下只有4-甲氧基水楊醛一個指標［22］240，此成分無法代表香加皮的藥效和毒性，因此不能對香加皮的質量進行有效控制。文獻報道已建立了香加皮藥材中杠柳毒苷和4-甲氧基水楊醛同時測定的HPLC方法［23-25］，可以更好地控制藥材的質量。對于含有香加皮的中成藥也應完善其質量標準，對所含的杠柳毒苷含量進行測定［26，27］。

2.2 改變臨床用藥方式

在香加皮的臨床應用當中，若規(guī)定香加皮藥材中某一杠柳毒苷含量為合格限、并要求臨床藥師對每批藥材進行含量測定是不可能的?？蓪⑾慵悠ぶ瞥删哂忻鞔_杠柳毒苷含量的提取物或中藥配方顆粒，臨床藥師以這種方式配藥，可以消除杠柳毒苷含量的波動可能帶來的毒副作用。對于含有毒性成分的中藥材，此種方法是一種可行的保證毒性成分含量穩(wěn)定的用藥方式。已有采用大孔樹脂法制備香加皮提取物專利［28］，并建立了嚴格的質量標準。不經過含量測定的配方顆粒會存在安全隱患［29］。

2.3 改變香加皮在中成藥中的入藥方式

香加皮藥材中杠柳毒苷含量差異大，若生產企業(yè)對原料藥材和成品制劑不加以嚴格的質量控制，勢必造成用藥安全隱患。較科學的入藥方式是以具有明確杠柳毒苷含量的香加皮提取物的形式、嚴格按杠柳毒苷計算量入藥，杠柳毒苷的計算量參考提取純化工藝的轉移率、藥效學和安全性試驗加以確定。香加皮提取物通過這種方法入藥，是保證產品質量穩(wěn)定可控、安全有效的有力措施。2005版藥典與2000版藥典比較，增設了若干提取物的法定標準，如金銀花提取物［30］599及黃芩提取物［30］280等;而2010版藥典又增加了人參莖葉總皂苷［22］365、人參總皂苷［22］367、丹參總酚酸提取物［22］373、丹參酮提取物［22］374、茵陳提取物［22］385等等。香加皮以提取物中杠柳毒苷量計算入藥的方法，符合中藥質量安全可控的方向。另外，制藥企業(yè)在生產含香加皮中成藥時應建立嚴格的質量標準，對中成藥按一般制劑標示量的上下限設置杠柳毒苷的上下限。

2.4 通過合理配伍達到減毒目的

配伍是中藥應用特色之一，尤其對于有毒中藥，可以通過配伍調整藥物的偏性、降低毒性作用。例如附子配伍甘草，甘草酸與附子中的酯型生物堿產生沉淀從而降低附子毒性［31-32］;干姜與附子合煎減少附子中烏頭類生物堿的煎出［33］;龍膽瀉肝湯方中的佐使藥當歸、生地、甘草可以減少煎出過程中馬兜鈴酸的溶出［34］。杠柳毒苷是香加皮中的主要強心苷成分，同時也是強心苷中毒造成心律失常的毒性成分，治療劑量下患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、心動過緩，劑量過大可致多源性室性早搏、心性心動過速、室顫、房顫、傳導阻滯等，因此香加皮及其提取物和杠柳毒苷的臨床應用受到很大限制。經實驗研究證明，人參皂苷配伍杠柳毒苷時，前者可以明顯降低杠柳毒苷造成心律失常的風險，杠柳毒苷與人參皂苷的重量比為1∶10～1∶15［35］。含有杠柳毒苷的香加皮藥材或香加皮提取物配伍含有人參皂苷的中藥材或提取物，也可以達到同樣目的。

總之，只要完善香加皮藥材的質量標準，在臨床用藥和生產當中嚴格控制杠柳毒苷總量，注意應用時的配伍減毒，就可以保障用藥安全有效，使產品質量穩(wěn)定可控。以上均為從藥學角度出發(fā)提出的對策，具體用藥量的制定還需參照藥理學和毒理學研究的結果。

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