劉 密，唐利群，李 佳

湘潭市中心醫(yī)院藥劑科，湖南湘潭 411100

石杉?jí)A甲是一種食品添加劑，從中國石松蛇足石杉中提取。作為可能可以用于治療阿爾茨海默?。ˋD）的補(bǔ)充劑或藥物，開始逐漸受到關(guān)注。石杉?jí)A甲的藥理作用類似于膽堿酯酶抑制劑，后者是一大類能改善大腦神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物。早期小規(guī)模的研究顯示，石杉?jí)A甲能改善記憶力，保護(hù)神經(jīng)元，從而可延緩阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能減退[1]。但這需要更進(jìn)一步的研究來明確石杉?jí)A甲的真正療效和長期服用的風(fēng)險(xiǎn)。筆者通過對2006年5月～2009年10月收治的46例老年癡呆患者的治療觀察，效果顯著，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006年5月～2009年10月收治入院的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年癡呆患者46例，其中，男11例，女35例；最小年齡57歲，最大81歲，平均（71.43±7.36）歲；病程最短1.5年，最長 7年，平均（3.14±1.06）年；病情程度輕度 17例，中度29例；記憶商（MQ）＜70，簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）＜23，缺血指數(shù)量表（HIS）≤4分。兩組患者在入組前均已進(jìn)行血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、頭顱MRI檢查，并排除其他原因所致的癡呆。隨機(jī)將46例患者分為觀察組（23例）和對照組（23例），兩組患者性別、年齡、病程、病情程度等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

按照患者入院先后進(jìn)行系統(tǒng)治療，觀察組患者給予每日服石杉?jí)A甲膠丸0.2 mg，每日2次，口服；腦復(fù)康片0.8 g，每日3次，口服。對照組患者給予腦復(fù)康片0.8 g，每日3次，口服。兩組療程60 d，治療期間禁服抗膽堿能藥物等治療。失眠者服用佳靜安定0.4～1.2 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)[2]

入組前、療后1個(gè)月、療后2個(gè)月末測定甲式、乙式MQ、MMSE，改良長谷川癡呆量表（HDS-R）、工具性日常生活能力量表（IADL）、GBS 癡呆癥狀群量表（GBS-SDS）評(píng)定療效和癡呆程度。為進(jìn)一步分析藥物的作用，又測定超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化脂質(zhì)（LPO）。取空腹靜脈血3 ml，分離血清后冷凍待檢，用鄰苯三酚自氧化法測定SOD，用硫代巴比妥酸比色法測定LPO。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料由SPSS 15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后采用配對 t檢驗(yàn)，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

觀察組23例中，有效15例（65.22%），無效8例；對照組23例中，有效10例（43.48%），無效13例；兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者療末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分與療前比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），表明該藥治療記憶障礙和一些癡呆癥狀效果較好，見表1。兩組患者治療后MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分比較觀察組明顯優(yōu)于對照組，說明石杉?jí)A甲與腦復(fù)康比較療效顯著，可以改善認(rèn)知障礙的癥狀，還可以改善患者的日常行為能力，見表2。

表1 觀察組治療前后認(rèn)知功能評(píng)定（±s，分）

表1 觀察組治療前后認(rèn)知功能評(píng)定（±s，分）

治療前治療后t值 P值時(shí)間 MQ MMSE 45.30±12.79 57.27±19.24 12.185＜0.001 15.18±3.16 19.18±5.86 8.281＜0.001 HDS-R 14.39±2.91 18.29±5.58 6.286＜0.001 IADL 22.17±4.27 18.99±5.79 8.854＜0.001 GBS-SDS 7.92±0.74 7.27±1.48 5.193＜0.001

表2 兩組患者治療后認(rèn)知功能評(píng)定比較（±s，分）

表2 兩組患者治療后認(rèn)知功能評(píng)定比較（±s，分）

觀察組（23例）對照組（23例）t值P值組別 MQ MMSE 57.27±19.24 49.23±15.24 6.285＜0.05 19.18±5.86 16.18±3.34 4.274＜0.05 HDS-R 18.29±5.58 16.17±3.28 3.286＜0.05 IADL 18.99±5.79 20.35±5.36 3.012＜0.05 GBS-SDS 7.27±1.48 7.65±1.02 2.973＜0.05

2.2 觀察組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化

治療前患者的SOD、LPO濃度變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)石杉?jí)A甲治療1個(gè)月后，SOD濃度較療前明顯升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），LPO濃度較前明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），治療2個(gè)月后上述指標(biāo)仍有繼續(xù)增高或降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

表3 觀察組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

表3 觀察組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.001

P值SOD(CI)(U/L)LPO(CI)(mmol/g.Hb)觀察指標(biāo) 治療前 治療后1個(gè)月20.10±9.62 37.74±4.43 22.18±10.11*37.04±4.42*治療后2個(gè)月24.61±10.30*35.66±4.35*t值4.612 5.743＜0.001＜0.001

2.3 對照組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化

見表4。兩組治療后SOD和LPO濃度比較見表5。

2.4 石杉?jí)A甲藥理作用分析

石杉?jí)A甲是由石杉科植物千層塔Huperzinaserrata（Thumb.）Trev中提取的一種生物堿，是一強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑，其作用特點(diǎn)與新斯的明相似，但作用維持時(shí)間比后者為長[3]。結(jié)構(gòu)式見圖1。對真性膽堿酯酶具有選擇性的抑制作用，抑制強(qiáng)度是假性膽堿酯酶的數(shù)千倍；抑制方式為競爭性和非競爭性的混合型抑制，與單純競爭性抑制劑有顯著不同；易通過血腦屏障進(jìn)入中樞，兼具有中樞及外周治療作用[4]。本品還為可逆性CHEI抑制劑，其脂溶性高，易透過血腦屏障，多分布在與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的海馬、皮層、基底節(jié)等腦區(qū)。時(shí)間-血藥濃度-海馬部位的AchE抑制率見圖2。石杉?jí)A甲是以分子態(tài)分布的[5]。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，微球制劑的體外釋藥能持續(xù)約30 d，釋藥速度較均勻。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，其微球制劑在4℃、25℃分別放置1、2、3個(gè)月后藥物含量不發(fā)生變化。石杉?jí)A甲微球的電鏡掃描和激光共聚焦顯微鏡圖片，見圖 3、4。

表4 對照組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

表4 對照組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

t值P值SOD(CI)(U/L)LPO(CI)(mmol/g.Hb）觀察指標(biāo) 治療前 治療后1個(gè)月20.24±9.37 37.76±4.45 21.51±10.12*37.10±4.40*治療后2個(gè)月22.52±10.41*36.88±4.29*2.612 2.743＜0.05＜0.05

表5 兩組治療后SOD和LPO濃度比較（±s）

表5 兩組治療后SOD和LPO濃度比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

觀察組對照組t值 P值組別 SOD(CI)(U/L)24.61±10.30*22.52±10.41 2.652＜0.05 LPO(CI)(mmol/g.Hb)35.66±4.35*36.88±4.29-2.743＜0.05

3 討論

AD是一種由多病因因素參與的神經(jīng)退行性疾病[6]。目前對癡呆認(rèn)知癥狀的治療尚無特效藥物，主要有對癥治療、延緩進(jìn)程、改善癥狀三個(gè)方面。目前治療用藥主要有腦血循環(huán)改善劑、腦能量代謝激活劑、促進(jìn)膽堿能系統(tǒng)的藥物、興奮性氨基酸受體拮抗劑等[7]。隨老年期精神疾病越來越多見，阿爾茨海默病應(yīng)該引起重視。AD患者腦組織的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層額葉、枕葉、頂葉及海馬等腦區(qū)蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物的含量及海馬、梨狀核、杏仁核等腦區(qū)抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）活性明顯下降[8]。相關(guān)研究表明，β-淀粉樣蛋白（Aβ）是膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)物，并且具有高強(qiáng)度和高選擇的性質(zhì)，具有明顯的神經(jīng)毒性作用，使氧自由基增加和降低SOD、CAT活性，并且損傷神經(jīng)細(xì)胞膜和線粒體DNA，最終產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，所以認(rèn)為Aβ與AD發(fā)病密切相關(guān)[9]。臨床認(rèn)為消除Aβ毒性或減少Aβ的形成是治療AD的關(guān)鍵[10]。石杉?jí)A甲能抑制乙酰膽堿（Ach）的分解，減少人體大腦內(nèi)Aβ聚集和沉積，從而減少膽堿能神經(jīng)元的損害。另外還促進(jìn)Aβ的代謝由β分泌酶途徑向α分泌酶途徑傾斜，使Aβ生成減少，促進(jìn)智能的恢復(fù)。本文中應(yīng)用石杉?jí)A甲膠丸治療療末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分與療前比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），表明該藥治療記憶障礙和一些癡呆癥狀效果較好。

石杉?jí)A甲是從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，是一種高效膽堿酯酶抑制劑，對良性記憶功能減退的老年人有明顯增強(qiáng)記憶的作用，臨床上用于治療良性記憶障礙及老年性癡呆，可以提高學(xué)習(xí)、記憶效率，療效已經(jīng)得到臨床肯定。本研究為了解石杉?jí)A甲高效膽堿酯酶抑制劑對老年性癡呆患者療效的認(rèn)知功能的影響，用腦復(fù)康作為對照進(jìn)行觀察，研究顯示腦復(fù)康與石杉?jí)A甲對阿爾茨海默病患者紅細(xì)胞和血漿內(nèi)超氧化物歧化酶（E-SOD、P-SOD）和過氧化脂質(zhì)（E-LPO、P-LPO）有較好的改善作用，石杉?jí)A甲與腦復(fù)康比較療效顯著，可以改善認(rèn)知障礙的癥狀，還可以改善患者的日常行為能力，而且不良反應(yīng)較少、程度較輕，可以作為癡呆患者的一線用藥。

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