陳 斌 ，蔡光先 ，張四方 ，張青彪 ，王 躍，劉文華

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.中南大學(xué)湘雅二院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；4.懷化市第二人民醫(yī)院，湖南 懷化 418100）

開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒治療痞滿證的多中心臨床研究

陳 斌1，蔡光先2*，張四方3，張青彪4，王 躍1，劉文華1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.中南大學(xué)湘雅二院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；4.懷化市第二人民醫(yī)院，湖南 懷化 418100）

目的 評(píng)價(jià)開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒治療脾胃虛弱型痞滿證的療效和安全性。方法 根據(jù)本研究的納入與排出標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合中醫(yī)診斷為脾胃虛弱型痞滿證，西醫(yī)診斷為慢性淺表性胃炎、功能性消化不良之一的患者120例，按1∶1∶1隨機(jī)分為開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒等劑量組（超微等量組）、開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒1/2劑量組（超微1/2組）和健胃消食片組（對(duì)照組）,進(jìn)行多中心對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果 3組治療后證候積分分別較治療前明顯減少（P＜0.05或0.01），治療前后差值3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。疾病療效比較超微等量組、超微1/2組和對(duì)照組的總有效率分別為78.38%、81.08%和76.92%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療后，胃全排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間較治療前均明顯縮短（P＜0.01）。3組治療后血漿胃動(dòng)素（MTL）水平明顯升高（P<0.05），治療前后差值3組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床觀察中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒療效與健胃消食片相當(dāng),且其1/2劑量與等劑量的臨床療效相當(dāng)，均未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。

開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒；痞滿證；慢性淺表性胃炎；功能性消化不良

開(kāi)胃進(jìn)食湯系《醫(yī)宗金鑒》所記載的治療脾胃虛弱的有效方劑。臨床使用能明顯緩解腹部飽脹、便秘、腹瀉、納差、乏力等，主治中醫(yī)“痞滿證”和西醫(yī)慢性淺表性胃炎、功能性消化不良等多種消化系統(tǒng)疾病。本試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床觀察，評(píng)價(jià)開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒治療痞滿證的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

所有研究對(duì)象來(lái)自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、懷化市第二人民醫(yī)院門(mén)診患者。以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]88-91中“中藥新藥治療痞滿證的臨床研究”和參考文獻(xiàn)[2-3]中“慢性淺表性胃炎、功能性消化不良”的相關(guān)內(nèi)容制定患者診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者年齡18～65歲；（2）符合痞滿證的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證為脾胃虛弱證；（3）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為慢性淺表性胃炎、功能性消化不良之一者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）雖有痞滿主證,但有過(guò)多兼挾證；（2）過(guò)敏體質(zhì)者；（3）胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍、胃黏膜糜爛、腫瘤等器質(zhì)性病變及食管器質(zhì)性病變；（4）合并有心、腦血管、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病、精神病患者；（5）已經(jīng)采用其它類似藥物治療者。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)1∶1∶1對(duì)照、多中心臨床研究方法。試驗(yàn)分為開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒等劑量組（超微等量組）、開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒1/2劑量組（超微1/2組）和健胃消食片組（對(duì)照組）。 采用 1∶1∶1完全隨機(jī)原則。120例觀察病例從1～120號(hào)編號(hào)，然后應(yīng)用SAS軟件由計(jì)算機(jī)隨機(jī)分為3組，隨機(jī)選取超微等量組、超微1/2組和對(duì)照組，按就診先后順序分配至3組。

1.3 給藥方案

超微等量組：藥品由湖南中醫(yī)藥研究院超微中心提供，每克超微配方顆粒生藥含量相當(dāng)于煎劑4.5 g（其中超微中藥量占生藥量的20%）。每日29.55 g（按人每日生藥用量折合為人每日超微配方顆粒的用量），分早、晚2次各150 mL沸水浸泡后內(nèi)服。超微1/2組：藥品組成及制備同超微等量組藥品。每日14.78 g，分早、晚2次各150 mL沸水浸泡后內(nèi)服；對(duì)照組：健胃消食片，由江西江中制藥廠提供，批號(hào)：0612016；每日 3次，每次 2.4 g。 3組療程均為2周。在觀察過(guò)程中,不得使用其他與本藥主治功能相似的藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分指標(biāo) 包括脘腹脹滿、疲乏無(wú)力、食欲不振、喜太息、大便稀溏、噯氣反酸等主要癥狀，及舌象、脈象變化。積分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]。

1.4.2 相應(yīng)胃腸功能檢測(cè) 在治療前、后，采取血漿，用放射性免疫法各檢測(cè)1次血漿胃動(dòng)素(MTL)。用鋇餐法，在美國(guó)GE數(shù)字胃腸儀下觀察記錄胃全排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間。

1.4.3 不良反應(yīng) 以臨床表現(xiàn)(癥狀及體征)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血、尿、大便常規(guī)、肝、腎功能及心電圖檢查)來(lái)判斷是否有不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.4.4 觀察時(shí)間點(diǎn) 癥狀、體征:初診首日，第1周及療程結(jié)束(第2周)各記錄1次。治療前后各作1次療效性及安全性檢查。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]88-91，結(jié)合《最新國(guó)內(nèi)外疾病診療標(biāo)準(zhǔn)》[4]和藥物功能制定。分治愈、顯效、有效和無(wú)效4級(jí)。具體為治愈：臨床主要癥狀、體征消失，胃排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間，其中2項(xiàng)提前1.5 h，血漿胃動(dòng)素水平用藥后升高≥80 pg／mL；顯效：臨床癥狀、體征消失，積分減少2/3以上，胃排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間，其中2項(xiàng)提前1 h，血漿胃動(dòng)素水平用藥后升高≥50 pg／mL；有效：主要癥狀、體征減輕，證候積分減少1/3以上，排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間，其中2項(xiàng)提前0.5 h以上。血漿胃動(dòng)素水平用藥后升高≥30 pg／mL；無(wú)效：達(dá)不到上述有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化者，胃排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間，其中2項(xiàng)提前0.5 h以下。血漿胃動(dòng)素水平用藥后升高<30 pg／mL。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，采用SPSS 13.0 for windows 統(tǒng)計(jì)軟件處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以“”表示，計(jì)量資料，兩組比較若呈正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn)，若呈非正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

臨床觀察由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二院和懷化市第二人民醫(yī)院3個(gè)中心完成。全部為門(mén)診患者，共120例，其中湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二院各45例，懷化市第二人民醫(yī)院30例。3組患者性別、年齡、治療前病情程度(中醫(yī)癥狀、痞滿證程度、胃排空程度)、中醫(yī)證候積分、舌象、脈象，以及慢性淺表性胃炎、功能性消化不良分布等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。120例中共有7例未完成療程，用藥時(shí)間最短2 d，最長(zhǎng)5 d。由于服藥時(shí)間太短，故作為脫落或剔除病例。

2.2 中醫(yī)證候積分比較

3組治療前證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療后證候積分分別較治療前明顯減少（P＜0.05或0.01），治療前后差值 3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

表1 治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

注：與治療前比較*P<0.05，**P<0.01。

組 別超微等量組超微1/2組對(duì)照組n 37 37 39治療前28.63±3.65 27.53±3.14 26.84±3.92治療后16.45±2.24*12.73±2.18**15.78±3.22*差值12.18±1.99 14.80±3.65 11.06±2.02

2.3 疾病療效比較

超微等量組、超微1/2組和對(duì)照組的總有效率分別為78.38%、81.08%和76.92%，3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見(jiàn)表 2。

表2 疾病療效比較 （例）

2.4 3組間胃排空及小腸運(yùn)動(dòng)功能比較

因部分病例未能配合檢查，120例受試者有90例完成了治療前后胃腸儀下胃全排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間的檢查。結(jié)果為3組治療后，胃全排空時(shí)間、鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間、小腸全排空時(shí)間較治療前均明顯縮短，治療前后比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；鋇劑達(dá)回盲部時(shí)間和小腸全排空時(shí)間，超微1/2組短于其它2組，但3組治療后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 胃排空及小腸運(yùn)動(dòng)功能的比較 （h，）

表3 胃排空及小腸運(yùn)動(dòng)功能的比較 （h，）

注：與治療前比較*P<0.01。

組 別超微等量組（n=29）超微1/2組（n=30）對(duì)照組（n=31）治療前治療后治療前治療后治療前治療后胃全排空時(shí)間4.05±1.02 3.08±0.65*3.99±1.23 2.94±0.54*4.12±1.02 3.75±1.14*達(dá)回盲部時(shí)間5.12±1.35 3.84±1.24*4.93±1.52 3.36±1.03*4.96±1.41 4.02±1.36*小腸排空時(shí)間11.47±2.34 9.54±1.86*11.26±2.24 8.94±1.69*11.24±3.01 9.43±2.41*

2.5 3組用藥前后血漿MTL的比較

3組治療后MTL水平較治療前均明顯升高，各組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3組治療前后差值比較超微1/2組＞超微等量組＞對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 用藥前后血漿MTL的比較 （pg/mL，）

表4 用藥前后血漿MTL的比較 （pg/mL，）

注：與治療前比較*P<0.05。

組 別超微等量組超微1/2組對(duì)照組n 37 37 39治療前295.25±48.67 286.46±51.23 296.86±55.69治療后354.22±62.13*362.54±52.84*345.13±44.54*差值58.97±12.36 76.08±20.21 48.27±9.89

2.6 安全性評(píng)價(jià)

治療2周后,血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝、腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，和心電圖等兩組均未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化；血壓和心率等生命體征指標(biāo)，兩組治療前后差值變化均無(wú)臨床意義；超微等量組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.11%，超微1/2組為5.41%，對(duì)照組為7.69%，3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。超微等量組主要為惡心、上腹部不適等消化道反應(yīng)，超微1/2組主要為頭暈、惡心等，對(duì)照組主要為消化道反應(yīng)和失眠，經(jīng)適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理后，基本能得到有效改善，所有患者均至完成試驗(yàn)。提示兩種藥物的安全性較好。

3 討論

中醫(yī)“痞滿”，是以病人自覺(jué)胃脘部不適，反復(fù)發(fā)作在2月以上，伴有食少納呆、噯氣、大便稀溏或排便不爽等為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)胃腸病癥。慢性淺表性胃炎、功能性消化不良等多種消化系統(tǒng)疾病，均存在不同程度中醫(yī)“痞滿證”表現(xiàn)，其病理環(huán)節(jié)中胃腸動(dòng)力障礙較為常見(jiàn)。中醫(yī)治療痞滿，當(dāng)分虛實(shí)，應(yīng)以肝、脾、胃三臟定位，緊扣其病因病機(jī)，用藥當(dāng)處處顧護(hù)脾胃為本。而西醫(yī)則多以促胃腸動(dòng)力藥治療。

開(kāi)胃進(jìn)食湯系《醫(yī)宗金鑒》所記載的治療脾胃虛弱的有效方劑，組成系六君子湯加丁香、木香、藿香、蓮子、厚樸、縮砂、麥芽和神曲而成，主治不思飲食，少食不能消化，脾胃兩虛之證。方中用六君子湯益氣健脾，除濕和胃止嘔，使脾胃之氣健旺，運(yùn)化復(fù)常；丁香、木香諸理氣藥，調(diào)氣健脾，疏肝解郁，行氣止痛；藿香、砂仁行氣溫中化濕；蓮子補(bǔ)脾益腎；神曲、麥芽消化飲食，開(kāi)胃和中。前期的實(shí)驗(yàn)研究顯示開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒具有較好的胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)效應(yīng)[5-7]，對(duì)正常小鼠表現(xiàn)為促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)；對(duì)脾虛小鼠則具有雙向調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)為促進(jìn)胃排空和減慢腸蠕動(dòng)。

本研究采取多中心、嚴(yán)格的隨機(jī)、陽(yáng)性藥物對(duì)照臨床試驗(yàn)方法，結(jié)果顯示，開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒能明顯緩解痞滿證病人的脘腹脹滿、疲乏無(wú)力、食欲不振等主要癥狀，能明顯縮短胃腸排空時(shí)間，提示患者胃腸蠕動(dòng)明顯增強(qiáng)，可能與其血漿胃動(dòng)素（MTL）水平的升高有關(guān)。結(jié)果表明開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒的臨床療效，其1/2劑量和等劑量無(wú)明顯差異，且與健胃消食片作用相當(dāng)。試驗(yàn)中血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，和心電圖檢查等3組均未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化；血壓和心率等生命體征指標(biāo)，3組治療前后變化均無(wú)臨床意義。各組雖有個(gè)別患者出現(xiàn)腹部不適,未予特殊處理,均自行緩解,分析原因可能與方中行氣藥物有關(guān)。余未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用,可為臨床用藥提供新的選擇。

但因本研究主要目的在于觀察開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒的有效性和兩種不同劑量療效差異，以尋求臨床用藥最佳劑量。因此盲法比較難以執(zhí)行。另外，因研究時(shí)間較短，病例數(shù)過(guò)少，未設(shè)立傳統(tǒng)湯劑為對(duì)照，以上的不足，有待于進(jìn)一步的深入研究。

[1]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：88-91.

[2]貝政平.內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) [S].北京：科學(xué)出版社，2001：162-165，184-187.

[3]Douglas， Drossman， Guest editor.The functional Gastrointestinal Disorders and the RomeⅢProcess[J].Gastroenterology,2006,130(4):1 377-1 390.

[4]陳貴廷,薛賽琴.最新國(guó)內(nèi)外疾病診療標(biāo)準(zhǔn)[S].北京：學(xué)苑出版社，1991：251，272-275.

[5]陳 斌，蔡光先，戴飛躍，等.開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒對(duì)正常小鼠胃腸動(dòng)力的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，27（6）:14-16.

[6]陳 斌，蔡光先，戴飛躍，等.開(kāi)胃進(jìn)食湯超微配方顆粒對(duì)脾虛大鼠胃腸平滑肌鈣調(diào)蛋白mRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2009，17（4）：224-226.

[7]陳 斌，蔡光先，戴飛躍，等.開(kāi)胃進(jìn)食湯超微顆粒對(duì)胃腸平滑肌細(xì)胞 MLCK 表達(dá)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30（5）：9-11.

（本文編輯 馬 薇）

Clinical study of Kaiwei Jinshi decoction compounding with ultra-micro particles on abdominal distention and fullness syndrome in hospitals

CHEN Bing,CAI Guang-xian,ZHANG Si-fang,ZHANG Qing-biao,WANG Yue,LIU Wen-hua
(First Affiliated Hospital,TCM University of Hunan， Changsha， Hunan 410007， China)

Objective To assess the effect and safety of the Kaiwei Jinshi decoction compounding with ultra-micro particles(KJDUP)on abdominal distention and fullness.Method From multi-center clinics,120 patients with one of chronic superficial gastritis and functional dyspepsia belonging to abdominal distention and fullness of spleen deficiency were randomized into KJDUP group,1/2 dose of KJDUP group and control group with Jianwei Xiaoshi pills.Results The symptomatic scores in all groups after the treatment were obviously decreased(P＜0.05 or P＜0.01),but the differences between the three was not significant(P＞0.05).The total effective ratios in all groups were respectively 78.38%,81.08%and 76.92%(P＞0.05).The times of gastric emptying,barium reaching ileocecal junction and enteric emptying after treatment in all groupswere obviously shorter(P＜0.01).The index of motilin（MTL）in three groups after treatment were obviously higher（P＜0.05）,but the differences between the three were no distinguished（P＞0.05）.There were not adverse effects in clinic.Conclusion KJDUP and Jianwei Xiaoshi pills are similar in clinical effect,and effect of 1/2 dose is equal to 1 dose of KJDUP.There are not obvious toxic-adverse effects in clinic.

Kaiwei Jinshi decoction compounding with ultra-micro particles;abdominal distention and fullness syndrome;chronic superficial gastritis;functional dyspepsia

R256.3

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2011.01.017.057.04

2010－11－07

陳 斌（1972-），男，湖南茶陵人，副教授，醫(yī)學(xué)博士，主要從事肝病和胃腸病學(xué)的中醫(yī)藥研究。

* 蔡光先，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：chenbin0410@Yahoo.com.cn。