陳 梁，劉建平＊，王廣基，孫建國(guó)，劉靜涵，楊春華

（1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物制劑研究所，南京210009；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京210009；3.中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)教研室，南京210009；4.中國(guó)藥科大學(xué)分析測(cè)試中心，南京210009）

關(guān)白附為中藥毛茛科黃花烏頭Aconitum coreanum（Lèvl.）Rapaics的塊根，為常見(jiàn)中藥之一，主治心痛血痹，具有祛風(fēng)、燥濕、化痰、止痛的作用。其化學(xué)成分主要有關(guān)附庚素、關(guān)附甲素、關(guān)附壬素等，三者均為C20二萜類(lèi)生物堿。其中鹽酸關(guān)附甲素注射液（商品名 達(dá)芬齊芯）是我國(guó)抗心律失常領(lǐng)域第一個(gè)國(guó)家一類(lèi)新藥，已獲得國(guó)家新藥證書(shū)和生產(chǎn)批文，目前正在進(jìn)行Ⅳ期臨床研究。

提取關(guān)附甲素單體的工藝復(fù)雜、提取得率較低（僅為5‰），價(jià)格昂貴，而總堿的提取得率＞1%。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)白附總堿中其他活性成分，如關(guān)附己素、關(guān)附Z素、關(guān)附庚素以及關(guān)附壬素等（化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示）也具有抗心律失常活性［1］，其中關(guān)附庚素活性較鹽酸關(guān)附甲素強(qiáng)，對(duì)治療房顫具有較好的作用。鹽酸關(guān)附甲素及其同系物的分子量均＜500，水溶性較好，在酸性條件下有良好的穩(wěn)定性。關(guān)附甲素同系物在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)良好［2］，與關(guān)附甲素有相似性。藥效學(xué)研究表明，在相同劑量下，關(guān)白附總生物堿口服給藥的抗房顫作用優(yōu)于單一的鹽酸關(guān)附甲素，但毒性并未明顯增加。因此，作者擬以關(guān)白附總生物堿提取物為有效部位，控制總生物堿含量達(dá)50%以上［3］，在不降低藥效的基礎(chǔ)上，充分利用我國(guó)現(xiàn)有關(guān)白附藥材資源，將總生物堿提取物制成口服制劑，為臨床提供價(jià)格低廉、安全有效、服用方便的抗房顫藥物，同時(shí)提高關(guān)白附原藥材的利用率，降低工藝成本。

圖1 關(guān)白附總生物堿各主要成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Figure 1 Illustration of chemical structures of the main components of Aconitum coreanumalkaloids

1 儀器和材料

TDP型單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；BS110S電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）；YD－1片劑硬度測(cè)試儀（天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）；BJ－1崩解時(shí)限測(cè)試儀（天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）；BY300A型小型包衣鍋（上海黃海藥檢儀器有限公司）；HL－2恒流泵（上海滬西分析儀器廠(chǎng)）；ACO－008型電磁式空氣泵（浙江森森實(shí)業(yè)有限公司）。關(guān)白附總堿鹽晶體（中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)教研室提供，含關(guān)附甲素69.83%、關(guān)附庚素6.08%，批號(hào)20100920）；PROSOLV硅化微晶纖維素90（silicified microcrystalline cellulose，SMCC 90，含98%的微晶纖維素102和2%的膠態(tài)二氧化硅以及EMCOMPRESS磷酸氫鈣二水合物（德國(guó)JRS公司）；Aerisol 200Pharma膠態(tài)二氧化硅（德國(guó)德固賽公司）；歐巴代（專(zhuān)用一步干粉混合薄膜包衣系統(tǒng)，包含了所需的聚合物、增塑劑及色素，上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司）；其余試劑均為分析純。

2 方法和結(jié)果

2.1 處方設(shè)計(jì)

2.1.1 稀釋劑的選擇 根據(jù)原料藥的性質(zhì)，對(duì)常用的稀釋劑，如微晶纖維素、SMCC 90、乳糖和磷酸氫鈣二水合物等進(jìn)行篩選［4，5］，最終確定以SMCC 90為主要稀釋劑。預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)SMCC 90的用量較大時(shí)，所得片劑硬度偏高（超過(guò)100N），同時(shí)SMCC 90的輔料成本也比較高。磷酸氫鈣二水合物不吸濕，相對(duì)穩(wěn)定，其流動(dòng)性和松密度都較好。選用磷酸氫鈣二水合物替代部分SMCC 90，可以降低片劑硬度，同時(shí)能控制輔料成本。

2.1.2 其他賦形劑的選擇 本研究以氣相法制備的膠態(tài)二氧化硅為助流劑，以硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。氣相法制備的膠態(tài)二氧化硅粒徑更小，表面吸附能力更強(qiáng)，助流效果更佳。由于微晶纖維素本身具有良好的崩解性能，因此本研究不再另外添加崩解劑。

2.1.3 處方的篩選 設(shè)計(jì)處方如表1，以物料的流動(dòng)性［6］、片劑的硬度和崩解時(shí)間為指標(biāo)篩選處方。

表1 處方篩選及結(jié)果分析Table1 Screening of formulation and results analysis

處方1的片子在出模時(shí)摩擦阻力較大，有輕微裂片現(xiàn)象。處方2降低磷酸氫鈣二水合物用量并加入0.5%的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，取得較好的效果。處方3、4、5在處方2的基礎(chǔ)上，對(duì)SMCC 90、磷酸氫鈣二水合物以及膠態(tài)二氧化硅的用量進(jìn)行微調(diào)，以期進(jìn)一步增加物料的流動(dòng)性，降低生產(chǎn)過(guò)程中的輔料成本。本研究選用處方5為優(yōu)選處方。

2.2 片芯制備工藝 考察助流劑與原料藥的混合順序?qū)ξ锪狭鲃?dòng)性的影響，在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以?xún)H含SMCC 90為稀釋劑的處方（關(guān)白附總堿鹽50mg、SMCC 90 100mg、膠態(tài)二氧化硅0.75mg）為研究對(duì)象，以固定漏斗法分別測(cè)定物料以不同順序混合后的流動(dòng)性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，助流劑的加入順序?qū)ξ锪系牧鲃?dòng)性有一定的影響。采用膠態(tài)二氧化硅與原料藥預(yù)混的操作，其休止角可以從原先的41.2°降低至38.9°，增加物料的流動(dòng)性。

最終確定的關(guān)白附總堿鹽片的制備工藝為：將處方量的原料藥與膠態(tài)二氧化硅預(yù)混，由于膠態(tài)二氧化硅粉體很小，粒子之間容易聚集，需要過(guò)篩將其打散，以達(dá)到均勻混合的目的。然后加入稀釋劑，混合均勻，最后加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，再次混合均勻，壓片。工藝流程圖如圖2所示。

圖2 片芯制備的工藝流程示意圖Figure 2 Schematic diagram of preparation process of core tablets

2.3 薄膜包衣工藝

2.3.1 包衣液的配制 按照上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司建議的包衣液濃度，配制15%濃度的歐巴代包衣液。配制過(guò)程如下：在燒杯中倒入一定量的蒸餾水，攪拌使之始終處于漩渦狀態(tài)，然后緩慢均勻地加入所需的歐巴代薄膜包衣粉，邊加邊攪拌。加完后繼續(xù)攪拌45min，制備成可供薄膜包衣用的混懸液。

2.3.2 包衣工藝 將片芯置于包衣鍋內(nèi)預(yù)熱5min后，開(kāi)啟恒流泵及噴霧裝置，開(kāi)始包衣。包衣參數(shù)控制如下：包衣鍋轉(zhuǎn)速為30r／min，包衣鍋溫度40～45℃，包衣液進(jìn)液速度0.3ml／min，空氣泵流量100L／min，噴頭距離片床高度15cm。包衣結(jié)束后，包衣片置于60℃環(huán)境中固化6h。

2.3.3 包衣增重的選擇 配制不同量的包衣液，根據(jù)2.3.2項(xiàng)下的包衣工藝制備不同包衣增重的關(guān)白附總堿鹽薄膜包衣片。分別考察其崩解時(shí)間以及置于相對(duì)濕度（80±2）%環(huán)境中24h后的引濕增重，結(jié)果如表2所示。由表2結(jié)果可知，隨著包衣增重的增加，薄膜包衣片的崩解時(shí)間延長(zhǎng)，引濕增重降低。包衣增重為3.52%和4.46%的薄膜包衣片引濕增重?zé)o顯著性差異，考慮到包衣增重越大，生產(chǎn)過(guò)程中所用膜材的量越多，生產(chǎn)成本越高，故本品適宜的包衣增重確定約為3.5%。

表2 包衣增重的篩選Table 2 The screening of coating weight gained（n＝6，±s）

表2 包衣增重的篩選Table 2 The screening of coating weight gained（n＝6，±s）

包衣增重（%） 崩解時(shí)間（t／min） 引濕增重（%）0（素片）4.58±0.70 4.14 2.69 16.97±1.44 3.04 3.52 19.74±1.59 2.69 4.46 22.91±2.75 2.51

2.4 薄膜包衣片的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4.1 崩解時(shí)限檢查 鹽酸關(guān)附甲素及同系物水溶性較好，參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版附錄ⅩA崩解時(shí)限檢查法，普通片應(yīng)該在15min內(nèi)完全崩解透過(guò)篩網(wǎng)，薄膜包衣片應(yīng)在30min內(nèi)完全崩解透過(guò)篩網(wǎng)。結(jié)果如表2所示，所得制劑的崩解時(shí)限均符合要求。

2.4.2 片重差異檢查 取供試品20片，精密測(cè)定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱(chēng)定每片的重量，每片重量與平均片重相比較，其重量差異應(yīng)在±7.5%之內(nèi)。結(jié)果表明，以上20片均沒(méi)有超出重量差異范圍，符合《中華人民共和國(guó)藥典》要求。

2.4.3 引濕性檢查 參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版附錄ⅪⅩJ藥物引濕性指導(dǎo)原則，考察原料藥、片芯以及包衣片在不同濕度條件下的引濕增重，分別繪制其吸濕平衡曲線(xiàn)。具體方法如下：取一定量供試品置一已烘干至恒重的精密稱(chēng)重（m1）的稱(chēng)量瓶中，精密稱(chēng)重（m2）。將稱(chēng)量瓶敞口置于盛有某飽和鹽溶液的干燥器內(nèi)，干燥器在（25±1）℃的恒溫箱中放置。24h后物料吸濕達(dá)到平衡，精密稱(chēng)重（m3）。引濕增重百分率（%）＝［（m3－m2）／（m2－m1）］×100%。引濕性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示。結(jié)果表明，原料藥在75%以上的相對(duì)濕度條件下放置24h后，物料結(jié)塊并且黏附在稱(chēng)量瓶底部。由圖3中的引濕曲線(xiàn)可以看出，關(guān)白附總堿鹽有一定的引濕性，制成包衣片劑后藥物吸濕性有明顯的改善。

圖3 不同物料的引濕曲線(xiàn)Figure 3 Hygroscopic curves of different materials

3 討 論

中藥粉末普遍具有較強(qiáng)的吸濕性，吸濕后的物料會(huì)表現(xiàn)出流動(dòng)性差、黏性強(qiáng)等不良特點(diǎn)［7］。若采用常規(guī)濕法制粒，由于中藥粉末遇水發(fā)黏，可能會(huì)造成過(guò)篩困難，干燥過(guò)程中藥物發(fā)生遷移等現(xiàn)象。其次，藥物與黏合劑中的溶劑接觸，并經(jīng)高溫干燥，會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。而粉末直接壓片法省去了濕法制粒的步驟，具有工藝簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)，運(yùn)用干法壓片技術(shù)可以有效地避免中藥成分與水接觸后發(fā)黏的現(xiàn)象。

本研究選用預(yù)混輔料SMCC 90和磷酸氫鈣二水合物為稀釋劑。預(yù)混輔料是將幾種單一輔料按一定的比例，以共同干燥、噴霧干燥、快速干燥或共同結(jié)晶等工藝預(yù)先混合均勻的一個(gè)輔料整體。上述操作使輔料在亞顆粒狀態(tài)發(fā)生物理反應(yīng)，產(chǎn)生功能協(xié)同作用。經(jīng)過(guò)這樣處理，顆粒的流動(dòng)性、可壓性都明顯優(yōu)于簡(jiǎn)單混合的配方，十分有利于直接壓片工藝的使用［8］。磷酸氫鈣二水合物摩擦性強(qiáng)，壓片時(shí)須添加適宜的潤(rùn)滑劑［5］。雖然直接壓片輔料的成本較濕法制粒的輔料高，但由于簡(jiǎn)化了工藝流程，節(jié)省勞動(dòng)力的投入，仍可使生產(chǎn)成本大大降低。

膠態(tài)二氧化硅的粒徑小，對(duì)藥物顆粒有很好的表面附著力。其助流機(jī)制為吸附在主粒子表面，將粉末表面凹陷處填滿(mǎn)并包裹，使其粗糙表面變得相對(duì)平滑，從而降低粒子間的摩擦力。原料藥與膠態(tài)二氧化硅預(yù)混可以使更多的膠態(tài)二氧化硅微粒與原料藥粒子接觸，產(chǎn)生吸附作用。同時(shí)膠態(tài)二氧化硅與中藥浸膏粉預(yù)混，可以有效防止中藥吸濕［9］。

本研究中原料藥在總物料中占有較大的比例，原料藥的粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)整體物料的流動(dòng)性有較大的影響。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)原料藥反復(fù)碾磨，整體粒徑降低后，流動(dòng)性會(huì)受到一定的影響。中藥粉末越細(xì)，粉粒比表面積越大，粉體分子的靜電引力作用增大，影響粉粒的流動(dòng)；粉粒越細(xì)，粒子間越容易吸附、結(jié)團(tuán)，黏結(jié)性增大，導(dǎo)致休止角增大、流動(dòng)性變差［10］。但原料藥粒徑過(guò)大，可能存在混合物料在放置過(guò)程中逐漸分層，混合不均勻的問(wèn)題。因此本研究控制原料藥的粒徑在75～180μm，這個(gè)范圍也與常用的直壓輔料的粒徑分布較為一致。

薄膜包衣可以有效改善中藥成分的引濕性［11］。前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)白附總堿鹽素片在室溫留樣放置4個(gè)月后表面顏色明顯加深。本研究通過(guò)普通薄膜包衣增加藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)達(dá)到掩蓋苦味，提高制劑美觀性的目的。薄膜包衣過(guò)程中要重點(diǎn)掌握好包衣鍋溫度、噴液量、轉(zhuǎn)速之間的平衡，以及片芯硬度、片床溫度、溶劑蒸發(fā)與噴液速率之間的動(dòng)態(tài)平衡，以形成均勻、連續(xù)、致密的衣膜。

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