【作 者】張方，張劍戈，左傳濤，郭萬華，王成＊

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程教研室，上海，200025

2 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心，上海，200235

3 南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南京，210008

大腦完成高級神經(jīng)活動，例如認(rèn)知、隨意運(yùn)動等，需要多個(gè)功能區(qū)域的協(xié)同工作。這一觀點(diǎn)通過神經(jīng)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)已得到了證實(shí)。近年來，研究人員利用fMRI、EEG等設(shè)備進(jìn)一步研究大腦的活動，特別是在靜息狀態(tài)下大腦的自發(fā)活動，通過分析不同腦區(qū)之間的相關(guān)性，建立了大腦的功能網(wǎng)絡(luò)模型[1]。

大腦的功能網(wǎng)絡(luò)特性的分析是當(dāng)前神經(jīng)影像學(xué)的研究熱點(diǎn)。研究人員從圖論出發(fā)，對大腦功能網(wǎng)絡(luò)的路徑長度、節(jié)點(diǎn)數(shù)等網(wǎng)絡(luò)特性進(jìn)行了分析，以圖建立大腦工作的模型，揭示人腦思維的奧秘。Watts和 Strogatz[2]等人的研究認(rèn)為，某些生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)和社會學(xué)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)溥B接，既非完全規(guī)則，也非完全隨機(jī)，并提出了小世界（small-world）模型。該模型具有類似規(guī)則網(wǎng)絡(luò)的高度集群性，又像隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)那樣具有短的特征路徑長度。Stephan[3]等人將小世界模型用于大腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究，他們通過對短尾猿的大腦皮層研究，證明了大腦皮層的功能連接含有小世界網(wǎng)絡(luò)特性。He[4]等人測量了MRI圖像中人腦皮層厚度，建立了不同個(gè)體間皮層厚度的連接網(wǎng)絡(luò)，并證實(shí)了從大腦結(jié)構(gòu)角度出發(fā)，其網(wǎng)絡(luò)也具有小世界特性。Salvador[5]等人測量了靜息狀態(tài)下的BOLD信號值，并用圖論對獲得的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，包括提取了90個(gè)大腦皮層和子皮層區(qū)域，報(bào)告了整個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)具有小世界特性的結(jié)果。

Latora和Marchiori提出用“效率”來衡量網(wǎng)絡(luò)的高速信息轉(zhuǎn)換，他們認(rèn)為小世界網(wǎng)絡(luò)同時(shí)兼有高的全局效率和局部效率，并在獼猴以及貓的大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中得到了證實(shí)。Sophie Achard[6]等人應(yīng)用fMRI數(shù)據(jù)建立大腦功能網(wǎng)絡(luò)，提出該網(wǎng)絡(luò)具有經(jīng)濟(jì)的小世界特性，表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)的高效率和低成本。他們將實(shí)際大腦功能網(wǎng)絡(luò)同相應(yīng)的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較，隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)具有較規(guī)則網(wǎng)絡(luò)更高的全局效率，而規(guī)則網(wǎng)絡(luò)的局部效率則高于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)。具有小世界特性的網(wǎng)絡(luò)滿足條件：(1) 全局效率高于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，低于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)；(2) 局部效率高于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，低于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)。

能量的消耗是大腦功能活動的基礎(chǔ)，研究表明大腦的能量消耗占人體全部消耗的20%[7]。18F-FDG PET成像信號與葡萄糖代謝有關(guān)，為分析大腦能量消耗提供了直接的證據(jù)。為了研究利用葡萄糖代謝指標(biāo)所構(gòu)成的功能網(wǎng)絡(luò)，是否同樣具有經(jīng)濟(jì)的小世界特性，本研究采用PET成像技術(shù)，通過分析和計(jì)算148個(gè)健康人的大腦皮層各個(gè)腦區(qū)的功能鏈接，建立大腦葡萄糖代謝功能網(wǎng)絡(luò)，對大腦功能網(wǎng)絡(luò)的成本和效率等特性進(jìn)行分析。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

篩選2006年2月至2006年12月間在華山醫(yī)院PET中心進(jìn)行健康檢查的正常人，共148人，年齡在30～59(47.1±7.7)歲之間，其中男性112人，女性36人。所有的入選者符合以下的條件: (1)既往無糖尿病病史；(2)既往無心肌梗死、心絞痛、高血壓、心律失常、風(fēng)濕性心臟病或其他心臟病史；(3)既往無腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇、頭痛、腦外傷、精神異常、癡呆等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史；(4)無長期乙醇(酒精) 或藥物濫用史；(5)右利手；(6)學(xué)歷初中文憑以上；(7)體格檢查(包括視野、聽力和語言功能等) 正常；(8)智能評分采用簡易智能狀態(tài)評分量表(MMSE)，總分在正常范圍；(9)心率低于100次/min，血壓收縮壓＜ 140 mmHg，舒張壓＜ 90 mmHg，空腹血糖＜ 6.0 mmol/L；(10)CT或MRI腦掃描未見明顯異常。

1.2 PET顯像

所有受試者的圖像均采集自德國西門子公司的Biograph Sensation 16 PET/CT。顯像劑采用18氟脫氧葡萄糖(18F-FDG，由華山醫(yī)院PET中心合成和提供)，放射性化學(xué)純度＞95%。靜脈注射18F-FDG 10～15 mci，安靜、避光情況下休息，于注射后30～45分鐘進(jìn)行PET/CT腦顯像。

1.3 圖像預(yù)處理

圖像預(yù)處理采用SPM5對PET圖像進(jìn)行空間歸一化。不同受試者的PET圖像存在個(gè)體差異。應(yīng)用SPM塑性形變的原理，將PET圖像與Montreal Neruological Institute(MNI) PET標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行匹配，實(shí)現(xiàn)空間歸一化。圖像經(jīng)過重新采樣，分辨率為2 mm×2 mm×2 mm。

1.4 腦區(qū)自動提取

應(yīng)用Tzourio-Mazoyer[8]報(bào)道和驗(yàn)證的AAL大腦解剖標(biāo)記模板，采用本研究小組開發(fā)的程序，對空間歸一化后的PET圖像進(jìn)行腦區(qū)的提取。每一幅PET圖像分別提取了90個(gè)解剖腦區(qū)(左右半腦各45個(gè))。計(jì)算每一個(gè)腦區(qū)像素的灰度平均值作為該腦區(qū)的PET值，并使用全腦平均值進(jìn)行歸一化處理，以減少隨機(jī)誤差和個(gè)體差異。

1.5 建立腦區(qū)相關(guān)矩陣

在研究大腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和特性之前，需先建立相關(guān)連接矩陣。根據(jù)Friston[9]對大腦功能性連接的定義，兩個(gè)系統(tǒng)(腦區(qū))之間的功能性連接可以定義為系統(tǒng)之間的相關(guān)性或者是協(xié)方差。本研究計(jì)算了148名觀察者90個(gè)腦區(qū)PET值之間的Pearson相關(guān)系數(shù)，作為建立連接矩陣和研究功能連接性的基礎(chǔ)。

通過計(jì)算兩兩腦區(qū)之間的相關(guān)系數(shù)，建立相關(guān)性矩陣(圖1)。

圖1 90個(gè)腦區(qū)間葡萄糖代謝的相關(guān)性Fig.1 The correlation of glucose metabolism of 90 brain regions

矩陣大小為90×90，即計(jì)算了90×89/2=4005對腦區(qū)的相關(guān)系數(shù)。圖1中橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)值分別是90個(gè)解剖腦區(qū)的編號[10,11]。圖1中各區(qū)域由暗到亮代表了腦區(qū)間的相關(guān)性由弱到強(qiáng)，對應(yīng)相關(guān)系數(shù)由小到大為0～1。區(qū)域越亮代表相關(guān)性越強(qiáng)；區(qū)域越暗代表腦區(qū)間的相關(guān)性越弱。

1.6 分析網(wǎng)絡(luò)特性

1) 網(wǎng)絡(luò)成本

大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接圖G中，“節(jié)點(diǎn)”代表不同的腦區(qū)，“連接”代表腦區(qū)間的聯(lián)系，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)記為N，連接邊數(shù)記為K[12]。為了分析大腦功能網(wǎng)絡(luò)的特性，相關(guān)矩陣必須通過設(shè)定閾值來產(chǎn)生新的連接矩陣A={aij}。

若矩陣元素aij的值在閾值范圍內(nèi)則置1，表示節(jié)點(diǎn)i和j之間存在連接的邊，超出閾值則置0。因此，每一個(gè)連接矩陣代表一個(gè)無權(quán)重的網(wǎng)絡(luò)G，由N個(gè)節(jié)點(diǎn)和K條無方向的邊組成，連接相應(yīng)的非零元素。K與整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的最大可能存在的節(jié)點(diǎn)間的連接數(shù)量之比為網(wǎng)絡(luò)成本(Cost)[6]：

2) 網(wǎng)絡(luò)的全局效率、局部效率

在網(wǎng)絡(luò)連接圖G中，定義最短路徑長度(shortest path lengths) dij是連通節(jié)點(diǎn)i與j的所有路徑中，連接邊數(shù)總和的最小值。

定義節(jié)點(diǎn)i與j之間連接的效率為eij，可以得到eij與節(jié)點(diǎn)i和j之間的最短路徑長度dij成反比[12]，即

當(dāng)節(jié)點(diǎn)i與j間無連接時(shí)，dij=+∞，相應(yīng)的eij=0。當(dāng)網(wǎng)絡(luò)無權(quán)重時(shí)，dij為兩節(jié)點(diǎn)間的最短物理距離Lij。

定義全局效率（global ef fi ciency）為[12]：

定義局部效率(local ef fi ciency)為[12]：

Gi定義為G的子網(wǎng)絡(luò)，包含節(jié)點(diǎn)i及其連接點(diǎn)。式(4)中NGi是子網(wǎng)絡(luò)Gi的節(jié)點(diǎn)數(shù)，局部平均效率是對子網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)節(jié)點(diǎn)的效率的平均。

3) 網(wǎng)絡(luò)的成本效率

按照實(shí)際網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)N和連接數(shù)K建立隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，用于比較大腦功能網(wǎng)絡(luò)G的全局效率和局部效率。

以網(wǎng)絡(luò)的成本作為閾值，選取不同的網(wǎng)絡(luò)成本(Cost)，網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)會產(chǎn)生較大的改變，將直接影響網(wǎng)絡(luò)的執(zhí)行效率。Sophie Achard[6]等人選取[0.01，0.5]的網(wǎng)絡(luò)成本區(qū)間研究經(jīng)濟(jì)的大腦網(wǎng)絡(luò)的效率。本文選取網(wǎng)絡(luò)成本區(qū)間Cost～[0，1]，計(jì)算全局效率和局部效率隨網(wǎng)絡(luò)成本的變化情況，得到網(wǎng)絡(luò)“全局效率—成本”曲線和“局部效率—成本”曲線。

當(dāng)大腦功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率大于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)的全局效率，且小于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的全局效率時(shí)，對應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)成本區(qū)間范圍定義為小世界區(qū)間(small world regime)[6]。

定義網(wǎng)絡(luò)的成本效率(cost efficiency)為網(wǎng)絡(luò)的全局效率與網(wǎng)絡(luò)的成本之差[6]：

網(wǎng)絡(luò)的成本效率（Ecost）隨網(wǎng)絡(luò)成本（Cost）的改變而改變，這一變化趨勢可以由“成本效率”曲線來描述，本文同時(shí)分析了該曲線的特性。

1.7 計(jì)算不同年齡組的大腦網(wǎng)絡(luò)特性

按照1 0歲為一個(gè)年齡段，將受試者分為三組：30～39(36.3±2.2)歲共48人，為A組；40～49(44.7±2.9)歲共50人，為B組；50～59(54.0±2.6)歲共50人，為C組。同樣計(jì)算其網(wǎng)絡(luò)的全局效率、局部效率，得到分組網(wǎng)絡(luò)的“全局效率—成本”曲線和“局部效率—成本”曲線，分析不同年齡段的大腦功能網(wǎng)絡(luò)是否體現(xiàn)小世界網(wǎng)絡(luò)特性。

2 結(jié)果

2.1 大腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界特性

通過對比大腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)以及規(guī)則網(wǎng)絡(luò)的全局效率和局部效率，得到148例樣本整體的 “全局效率—成本”曲線(圖2a)和“局部效率—成本”曲線(圖2b)。其中橫坐標(biāo)為網(wǎng)絡(luò)的成本(Cost)，縱坐標(biāo)分別為網(wǎng)絡(luò)的全局效率和局部效率。

圖2a 全局效率—成本曲線 圖 2b 局部效率—成本曲線Fig.2a The global ef fi ciency-cost curves, Fig.2b The local ef fi ciency-cost curves

圖2a中點(diǎn)線為規(guī)則網(wǎng)絡(luò)的全局效率隨網(wǎng)絡(luò)成本變化的曲線，黑色實(shí)線為隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的全局效率曲線，叉線為分析葡萄代謝而得到的大腦功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率曲線。與圖2a相似，圖2b中點(diǎn)線為規(guī)則網(wǎng)絡(luò)的局部效率曲線，黑色實(shí)線為隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的局部效率曲線，叉線為大腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率曲線。隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)都具有同實(shí)際大腦功能網(wǎng)絡(luò)相同的節(jié)點(diǎn)數(shù)和連接數(shù)。由此可見，大腦功能網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)效率，包括全局效率Eglobal(圖2a中叉線)和局部效率Elocal(圖2b中叉線)，隨網(wǎng)絡(luò)成本(Cost)的增長而增長。大腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界區(qū)間為Cost～[0.0512，0.5406]（圖2a中虛線區(qū)間），在此區(qū)間內(nèi)，大腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)的效率曲線介于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)之間：大腦網(wǎng)絡(luò)的全局效率比規(guī)則網(wǎng)絡(luò)高，但低于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)；局部效率比隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)高，低于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)。即平均有5%到54%對連接存在時(shí)(最大可能連接數(shù)為4005對)，大腦功能網(wǎng)絡(luò)體現(xiàn)小世界特性。

圖3 成本-效率曲線Fig.3 The cost-ef fi ciency curve

根據(jù)公式(5)得到148例樣本整體的大腦功能網(wǎng)絡(luò) “成本效率”曲線(圖3)，其中橫坐標(biāo)為網(wǎng)絡(luò)的成本，縱坐標(biāo)表示網(wǎng)絡(luò)的效率。結(jié)果顯示，大腦功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率Eglobal(圖3中叉線)和局部效率Elocal(圖3中點(diǎn)線)要高于大腦網(wǎng)絡(luò)的成本(Cost)(圖3中虛線)，符合高效率、低成本的小世界網(wǎng)絡(luò)特性。在成本Cost=0.23時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的成本效率（Ecost）達(dá)到峰值，如圖3中黑色實(shí)線所示，即用最小的成本達(dá)到最高的效率，此時(shí)經(jīng)濟(jì)的小世界網(wǎng)絡(luò)特性體現(xiàn)最為顯著。

2.2 不同年齡段大腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界特性

進(jìn)一步計(jì)算各個(gè)年齡段的全局效率和局部效率，并同相應(yīng)的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較，得到不同年齡段的“全局效率—成本”曲線（圖4a）和“局部效率—成本”曲線（圖4b）。

圖4a 不同年齡段全局效率—成本曲線，圖4b 不同年齡段局部效率—成本曲線Fig.4 a The global ef fi ciency-cost curves of different age groups,Fig.4 b The local ef fi ciency-cost curves of different age groups

圖4a中，細(xì)虛線、點(diǎn)線、叉線分別為A組、B組、C組實(shí)際大腦功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率曲線；A組、B組、C組大腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率曲線分別對應(yīng)圖4b中細(xì)虛線、點(diǎn)線和叉線。結(jié)果顯示，各年齡組“全局效率—成本”曲線和“局部效率—成本”曲線同樣本整體樣本的結(jié)果曲線相似，均介于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)之間，體現(xiàn)出經(jīng)濟(jì)的小世界網(wǎng)絡(luò)特性。具有小世界特性的成本區(qū)間分別為，A組[0.0612～0.4307]，B組[0.0412～0.4407]，C組[0.0312～0.4107]。因此，不同年齡的大腦葡萄糖代謝功能網(wǎng)絡(luò)都具有經(jīng)濟(jì)的小世界特性。

3 討論

本研究以18F-FDG PET圖像為基礎(chǔ)，建立了基于葡萄糖代謝的大腦功能網(wǎng)絡(luò)，對網(wǎng)絡(luò)效率和成本等特性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，在網(wǎng)絡(luò)中低成本區(qū)間內(nèi)，大腦功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率和局部效率處于相應(yīng)的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)之間，從網(wǎng)絡(luò)效率的角度證明18FFDG PET大腦功能網(wǎng)絡(luò)具有小世界特性。這一特性，在樣本的整體以及不同年齡的樣本組中都得到了驗(yàn)證。Sophie Achard[6]等人的研究報(bào)道的基于fMRI的大腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界區(qū)間為[0.05～0.34]，本研究得到小世界成本區(qū)間為[0.0512，0.5406]。與之相比，基于葡萄糖代謝的大腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界區(qū)間更大，網(wǎng)絡(luò)的小世界特性更為顯著。

因此，基于葡萄糖代謝的大腦功能網(wǎng)絡(luò)具有高效、低成本的小世界特性。但年齡、性別等對大腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界特性的影響作用還需要進(jìn)一步的研究。利用18F -FDG PET圖像得到的靜息狀態(tài)的大腦葡萄糖代謝連接網(wǎng)絡(luò)，可以有效地應(yīng)用于大腦功能的研究。

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