楊 臻 侯向東

1.鄭州市中心醫(yī)院兒科，河南鄭州 450007；2.鄭州市自來水公司職工醫(yī)院兒內科，河南鄭州450007

妥泰（Topamax,化學名為托吡酯Topiramate,以下簡稱TPM）是一種新型抗癲癇藥物。自問世以來，受到國內外同行的激烈關注，并進行了大量的臨床研究，證實是較為有效的抗癲癇新藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年3月～2010年8月在筆者所在醫(yī)院就診的門診或住院患兒，經CT或MRI除外顱內占位病變、血管畸形或其他進行性病變的癲癇患兒32例，年齡1～14歲,平均（5.0±2.2）歲；男20例，女12例。入組患兒用藥前1個月內癲癇發(fā)作頻率≥1次，近期未用過抗癲癇藥或既往曾使用過抗癲癇藥，但停藥≥1個月的患者。3個月內有強直、陣攣發(fā)作狀態(tài)者，不納入TPM單藥治療組。入組患兒癲癇類型：簡單部分發(fā)作（SPS）、復雜部分性發(fā)作（CPS）、繼發(fā)全面強直陣攣性發(fā)作（GTCS）及強直發(fā)作（TS）和肌陣攣發(fā)作（MCS）。

1.2 用藥劑量和加藥方法

目標平均維持劑量（4.0±1.8）mg/kg?；景垂餐?guī)定程序加藥：第1周0.5 mg/（kg·d）,第2周起視病情每5～10天增加 0.5 ～ 1 mg/（kg·d）,最大劑量不超過 8 mg/（kg·d）。加藥時間持續(xù)4～8周。觀察期包括基礎期、加藥期、穩(wěn)定期3期?；A期指用藥前4周，加藥期4～8周，穩(wěn)定期12周。觀察癲癇發(fā)作狀況，要求患兒家長按規(guī)定用藥，正確填寫觀察日記。

1.3 療效觀察

觀察每種類型癲癇的控制情況；比較基礎期及穩(wěn)定期每種類型發(fā)作及發(fā)作頻率中位數(shù)的變化。比較穩(wěn)定期與基礎期，癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥80%為顯效；≥50%為有效；＜50%為無效。

1.4 安全性評估

觀察、記錄不良反應：每個患兒家長填寫用藥紀錄，記錄用藥后的不適，并有醫(yī)師加以檢查和評定，用藥前常規(guī)進行兒科及神經系統(tǒng)檢查，記錄心電圖和腦電圖，做血常規(guī)和尿常規(guī)檢查，行腎功能（肌酐CR和尿素氮NPN）、肝功能（谷丙轉氨酶SGPT和谷草轉氨酶SGOT及血糖、堿性磷酸酶AKP、頭顱CT或MRI檢查。分別于加藥前及穩(wěn)定期給患兒復查，重復以上檢查（但不包括 CT、MRI、EEG）。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS10.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,采用x2檢驗。

2 結果

2.1 患兒資料分析

觀察對象為2006年3月～2010年8月在筆者所在醫(yī)院就診的門診或住院患兒。符合入組標準的32例患兒納入TPM單藥治療組。開始進入穩(wěn)定期，統(tǒng)計穩(wěn)定期癲癇發(fā)作情況。32例患兒病程5個月～9年，平均（1.6±4.4）年。目標劑量為（4.0±1.8）mg/kg，最小劑量 0.5 mg/（kg·d），最大劑量 8 mg/（kg·d）?；A期癲癇發(fā)作類型：SPS8例，CPS 6例，GTCS 16例，其他類型包括TS 1例，GTCS 1例。各型癲癇基礎期發(fā)作次數(shù)的中位數(shù)為：SPS 10次，CPS 9次，GTCS 3次，TS+MCS 12次。

2.2 效果

32例患兒中，癲癇得到控制21例，占65.63%；顯效及有效7例，占21.87%；無效3例，占9.38%；惡化1例，占3.12%；總有效率87.50%，無效及惡化率12.50%。其中2例患者基礎期癲癇發(fā)作類型為CPS，加用TPM達5mg/（kg·d）,癲癇發(fā)作程度明顯改善，發(fā)作次數(shù)仍然較頻繁，TPM加量到8mg/（kg·d），觀察12周，SPS發(fā)作次數(shù)仍無明顯減輕，這2例計為無效。

本組患兒病程5年以上的11例，其他21例病程均小于5年，見表1。顯然病程5年以下的控制率（77%）高于病程5年以上的控制率（52%），雖然二者差異無統(tǒng)計學意義，這可能與患兒較少有關，需繼續(xù)擴大觀察。

表1 32例患者病程5年以上和5年以下組治療效果的比較 [n，（%）]

分別計算基礎期及穩(wěn)定期癲癇發(fā)作情況，各類發(fā)作類型SPS、CPS、GCPT及其他（TS+MCS）的顯效率分別為 84.3%、61.5%、74.7%、100.0%，總有效率分別為90.5%、75.0%、89.3%、100.0%，CPS及GTCS無效及惡化的比率分別為25.0%、15.6%（其比率相對較高）。

每種發(fā)作類型基礎期與穩(wěn)定期癲癇發(fā)作次數(shù)的中位變化，見表2。由于本組研究患兒較少，且穩(wěn)定期GTPS及SPS發(fā)作控制的病例較多，穩(wěn)定期的中位數(shù)均為0。

表2 基礎期與穩(wěn)定期癲癇發(fā)作次數(shù)中位數(shù)的變化（次）

安全性評估：①本組中19例出現(xiàn)不良反應，占59.4%。共有28種不良反應，90%為輕度不需要做處理，中等程度有3例，占8.35%。20種出現(xiàn)在加藥期，8種在穩(wěn)定期。癥狀持續(xù)時間多為1～4周，比較短暫，僅3例癥狀持續(xù)較長。常見的不良反應類型見表3。②本組有13例體重較以前明顯減輕，減輕3～4 kg，3例體重明顯增加，平均增加3 kg,其余的無明顯體重變化。③本組32例中有2例用藥后出現(xiàn)一時性的轉氨酶輕度增高，可能無臨床意義，有2例AKP升高，但不伴有其他不適，不做特殊處理。

3 討論

TPM抗癲癇具有多種作用機制，首先是阻斷電壓依賴的Na+通道，減少癇樣波發(fā)放；其次是通過與受體或其亞基結合，增強r氨基丁酸的活性，減低谷氨酸的興奮性。既往臨床已有多項研究證明，TPM加藥治療難治性部分性癲癇發(fā)作或TPM單藥治療部分性發(fā)作均有效[1]；本研究也證明，TPM單藥治療部分性發(fā)作、繼發(fā)強直-陣攣性發(fā)作、強直發(fā)作及肌陣攣發(fā)作均有效。文獻報道，目標劑量為4～9 mg/（kg·d），結果顯示，妥泰治療小兒癲癇的總有效率71.9%[2]，本組研究TPM目標劑量（4.0±1.8）mg/（kg·d），32例患兒癲癇治療有效率為87.5%，對不同類型的癲癇控制的有效率也大于81.0%，顯示單藥TPM小劑量應用于癲癇治療效果顯著。本研究發(fā)現(xiàn)病程5年以上的患兒癲癇發(fā)作控制的有效率為72.73%，而病程5年以下患兒的有效率為95.24%。本研究中維持劑量范圍在0.5 ～ 8.0 mg/（kg·d），平均（4.0±1.8）mg/（kg·d），說明個體差異較大，用藥要實行個體化。張?zhí)接畹妊芯勘砻?，該藥采用?～6）mg/kg的維持劑量效果較為理想[3]，支持了本研究的觀點。本研究中難治性癲癇3例，TPM與丙戊酸鈉（VPA）合用時仍有1例癲癇發(fā)作，且頻繁發(fā)作，計為基礎期，停用丙戊酸鈉后采用TPM單藥治療。觀察1例患兒16周后出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，改用苯巴比妥2～3 mg（/kg·d）及丙戊酸鈉（VPA）30～40 mg/（kg·d）治療，發(fā)作仍無改善，2個月后改用TPM 5mg/（kg·d）加卡馬西平（CBZ）15 ～ 40 mg/（kg·d）治療，8個月后又發(fā)作1次,TPM加到8mg（/kg·d）,至今1年未發(fā)作。因此難治性癲癇使用單藥治療應慎重。個別患兒記憶力有所減退，雖程度輕，但持續(xù)時間稍長，這也是患兒家長較關心的問題，值得筆者所在醫(yī)院進一步研究，以提出更有效的防治措施。TPM單藥治療癲癇效果明顯，可作為一線抗癲癇藥物，且不良反應較輕，較為安全[4]，臨床前景廣闊。維持劑量應個體化，對中毒不良反應者尚需進一步觀察，并尋找改善的方法。

表3 本組患者服TPM后主要不良反應類型統(tǒng)計[n（%）]

[1]尤書德.妥泰治療小兒癲癇30例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2004，44（4）：35.

[2] 沈鼎烈.掌握藥代動力學知識提高抗癲癇藥物的療效[J].中國神經科雜志，1998，31（1）：5-6.

[3] 張?zhí)接?，曾嘯雄.兒童癲癇患者42例行妥泰單藥治療的療效分析[J].牡丹江醫(yī)學院學報，2009,30（5）：63.

[4] 晏翠芬，江慧敏，潘麗雯，等.托吡酯單藥方案治療小兒癲癇臨床觀察[J].廣東醫(yī)學，2001，22（10）：970.